ATLANTA - Ärzte haben möglicherweise bald eine neue Option zur Behandlung von Schlaflosigkeit bei älteren Patienten.
Subanalysen aus der Phase-3-SUNRISE-1-Studie zeigten, dass Lemborexant (Eisai Inc), ein in der Untersuchung entwickelter dualer Orexinrezeptor-Antagonist zur Behandlung von Schlaflosigkeit und unregelmäßiger Schlaf-Wach-Rhythmusstörung, in einer älteren Bevölkerung sowohl sicher als auch wirksam war - und war nicht anders als Placebo in Bezug auf die Haltungsstabilität.
Die Ergebnisse legen nahe, dass dieses neue Mittel eine geeignete Behandlung für Patienten ab 65 Jahren mit Schlaflosigkeitsstörung sein könnte, so die Forscher.
"Wir haben gezeigt, dass das Medikament an den objektiven Endpunkten der Studie wirksam war, einschließlich der Wirksamkeit bei der Unterstützung von Patienten mit Schlafbeginn und bei der Aufrechterhaltung des Schlafes, und dass das Medikament gut vertragen wurde", so die Studienautorin Margaret Moline, PhD, Geschäftsführerin für klinische Entwicklung der Neurological Business Group von Eisai, sagte Medscape Medical News.
Die Ergebnisse wurden hier auf der Jahrestagung 2019 der American Association for Geriatric Psychiatry (AAGP) vorgestellt.
Lemborexant hemmt die Orexin-Signalübertragung, indem es kompetitiv an beide Orexinrezeptor-Subtypen (Orexinrezeptor 1 und 2) bindet. Es wird angenommen, dass bei Personen mit normalen täglichen Schlaf-Wach-Rhythmen die Orexin-Signalisierung Wachheitsperioden fördert; Bei Patienten mit Schlaf-Wach-Störungen funktioniert das Orexin-Signal möglicherweise nicht normal.
"Es wird angenommen, dass das Blockieren des Orexin-Signals vor dem Schlafengehen die Wachsamkeit dämpft, damit der Schlaf zum richtigen Zeitpunkt stattfinden kann", sagte Moline.
Zwei zentrale Phase-3-Studien (SUNRISE-1 und SUNRISE-2) untersuchten Lemborexant bei Patienten mit einer Vorgeschichte von subjektivem Wachzustand nach Schlafbeginn (WASO) von 60 oder mehr Minuten mindestens dreimal pro Woche in den letzten 4 Wochen.
SUNSHINE-1 war eine 1-monatige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Es wurden sowohl objektive Ergebnisse unter Verwendung von Polysomnographie-Schlafstudien als auch subjektive Ergebnisse unter Verwendung von Schlaftagebüchern berücksichtigt. Es umfasste über 1000 Teilnehmer mit Schlaflosigkeitsstörung, definiert als ein Schweregradindex für Schlaflosigkeit von 13 oder mehr.
SUNRISE-2 war eine 12-monatige Studie, in der die Fähigkeit zum Einschlafen und Einschlafen anhand von Selbstberichten der Patienten subjektiv bewertet wurde - wiederum unter Verwendung von Schlaftagebüchern.
In beiden Studien wurde Lemborexant mit einem Placebo verglichen. SUNSHINE-1 hatte auch einen aktiven Vergleichsarm (6, 25 mg Zolpidemtartrat mit verlängerter Freisetzung [ER]). Zolpidem zielt auf ein anderes Neurotransmittersystem als Lemborexant ab und ist ein Typ-A-GABA-Rezeptoragonist.
"Diese beiden Medikamente stammen aus völlig unterschiedlichen Wirkstoffklassen", sagte Moline.
Die SUNRISE-Studien zeigten, dass der Beginn des Schlafes und die Aufrechterhaltung des Schlafes bei Patienten mit Schlaflosigkeit, die mit Lemborexant behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo signifikant verbessert waren. In beiden Studien wurde Lemborexant gut vertragen.
Die aktuelle Analyse untersuchte die Wirksamkeit von 5 mg und 10 mg Lemborexant bei 453 Teilnehmern der SUNRISE-1-Studie, die alle 65 Jahre oder älter waren.
"Es ist wichtig zu verstehen, wie das Medikament in verschiedenen Bevölkerungsgruppen wirkt, einschließlich älterer Menschen", sagte Moline.
Die Prävalenz von Schlaflosigkeit ist bei älteren Erwachsenen höher, aber viele Schlafmittel sind nicht für Schlaflosigkeit bei älteren Menschen indiziert. Schlaflosigkeit tritt auch häufiger bei Frauen auf, bei denen die Wahrscheinlichkeit 1, 4-mal höher ist als bei Männern.
Das Durchschnittsalter der 453 Teilnehmer dieser aktuellen Analyse betrug 70, 2 Jahre und 69, 8% waren Frauen. Etwa 74, 6% waren weiß und der mittlere Body-Mass-Index betrug 26, 8.
Der Beginn des Schlafes basierte auf der Latenz des polysomnographischen Parameters bis zum anhaltenden Schlaf (LPS). Dies ist ein Maß für die Schlafenszeit, definiert als der Beginn der ersten 10 Minuten Schlaf, der nicht durch Wachheit unterbrochen wird.
Die Aufrechterhaltung des Schlafes wurde anhand verschiedener Maßnahmen bewertet, einschließlich WASO und WASO in der zweiten Hälfte der Nacht (WASO2H). Dies ist die Zeit, in der ältere Menschen die größten Schwierigkeiten haben, den Schlaf aufrechtzuerhalten.
Es wurde auch mit der Schlafeffizienz bewertet, definiert als die Gesamtschlafmenge geteilt durch die im Bett verbrachte Zeit.
Unter den Teilnehmern der Subanalyse erhielten 93 ein Placebo, 120 Zolpidem ER 6, 25 mg, 118 Lemborexant 5 mg und 122 Lemborexant 10 mg.
Die Forscher sammelten zu Studienbeginn Daten zur Schlafeffizienz, zu LPS, WASO und WASO2H und berechneten diese Messwerte als Mittelwert für die Nächte 1 und 2 (1-2) sowie für die Nächte 29 und 30 (29-30). Insgesamt 95, 6% (433/453) der Teilnehmer haben die Studie abgeschlossen.
Lemborexant schien die Zeit bis zum Einsetzen des Schlafes besser zu verkürzen. Die Änderungen für LPS am Ende der Studie waren:
- –10, 4 Minuten für die Placebogruppe,
- –5, 3 Minuten für die Zolpidem-ER-Gruppe,
- –17, 5 Minuten für die 5-mg-Gruppe mit Lemborexant und
-
–17, 9 Minuten für die 10-mg-Gruppe mit Lemborexant.
Für WASO betrugen die Reduktionen am Ende der Studie: –18, 7 Minuten für Placebo, –31, 1 Minuten für Zolpidem ER, –47, 0 Minuten für Lemborexant 5 mg und –42, 8 Minuten für Lemborexant 10 mg.
In Bezug auf WASO2H und Schlafeffizienz schienen die Ergebnisse für beide lemborexanten Dosen Placebo und Zolpidem überlegen zu sein.
Die Forscher zeichneten die Ergebnisse in einem Diagramm auf, das die Placebo-Ergebnisse korrigierte und Änderungen zeigte, die über die im Placebo beobachteten hinausgingen.
Zu Beginn des Schlafes war die LPS-Reduktion für beide Lemborexant-Dosen in den Nächten 1-2 signifikant höher als für Placebo (P <0, 01 für 5 mg, P <0, 05 für 10 mg), für Lemborexant 10 mg in den Nächten 29-30 (P. <0, 05) und zu beiden Zeitpunkten mit Zolpidem verglichen.
In Bezug auf die Aufrechterhaltung des Schlafes reduzierten beide Dosen von Lemborexant WASO2H im Vergleich zu Zolpidem signifikant.
Diese Ergebnisse bei älteren Teilnehmern waren ähnlich wie bei der Gesamtpopulation von SUNRISE-1.
Darüber hinaus wurden beide Dosen von Lemborexant gut vertragen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) waren Schläfrigkeit und Kopfschmerzen. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer und es wurden keine Stürze gemeldet.
Eine detailliertere Sicherheitsanalyse in dieser Untergruppe von Patienten, die ebenfalls auf dem AAGP-Treffen vorgestellt wurde, zeigte, dass Zolpidem ER am Morgen nach den ersten Dosen im Vergleich zu Lemborexant und Placebo zu einer signifikant stärkeren "Körperschwankung" führte, während sich Lemborexant nicht von Placebo unterschied.
"Haltungsstabilität ist wichtig, wenn Sie über das Sturzrisiko nachdenken", sagte Moline. "Ältere Menschen sind generell einem höheren Sturzrisiko ausgesetzt. Wir haben uns daher angesehen, wie gut sie morgens das Gleichgewicht halten konnten."
In der Studie wurde die Haltungsstabilität mit einem 1-minütigen Test beim Aufwachen bewertet. Der Test beinhaltet das Schließen der Augen und den Versuch, still zu bleiben.
Das Schwanken des Körpers wurde durch ein Kabel um die Taille des Patienten festgestellt, wobei Informationen an einen Laptop übertragen wurden, bemerkte Moline.
Ein anderes Medikament, das auf Orexinrezeptoren abzielt (Suvorexant, Merck & Co), ist von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, unterscheidet sich jedoch von Lemborexant.
"Diese beiden Medikamente sind strukturell unterschiedlich, haben unterschiedliche Affinitäten zu den Rezeptoren und sie haben unterschiedliche Rezeptorkinetiken", sagte Moline.
Lemborexant wird gemeinsam von Eisai Co Ltd und Imbrium Therapeutics entwickelt. Diese Unternehmen haben bei der FDA einen neuen Arzneimittelantrag für Lemborexant eingereicht.
Robert Breen, geriatrischer Psychiater in der Abteilung für Neuropsychiatrie und Verhaltensforschung der Universität von South Carolina, Columbia, kommentierte die Studie für Medscape Medical News und sagte, er wolle unbedingt Zugang zu einem Schlafmittel haben, das bei älteren Menschen sicher ist.
Das ältere Medikament, das auf GABA abzielt, "wirft nur eine Decke über das Gehirn. Es berührt keinen Schalter", bemerkte Breen, der nicht an der Forschung beteiligt war. Dieses neue Mittel scheint auch die Stabilität bei älteren Erwachsenen nicht zu beeinträchtigen.
"Wenn Sie geriatrische Psychiatrie praktizieren, wäre es wunderbar, eine Schlaftablette zu haben, die nicht dazu führt, dass Menschen Schwierigkeiten beim Gehen haben oder sich die Hüfte brechen", sagte er.
Die Forschung wurde von Eisai Inc und Imbrium Therapeutics LP unterstützt. Die Ermittler berichten jedoch, dass sie bei der Durchführung der Forschung die volle Unabhängigkeit bewahrt haben.
Amerikanische Vereinigung für Geriatrische Psychiatrie (AAGP) 2019: Abstract NR-20, Abstract NR-21. Präsentiert am 3. März 2019.
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