Die Ergebnisse einer Studie mit dreidimensionalen (3-D) "Minibrains", die in einem Labor erzeugt wurden, werfen ein neues Licht auf die Verbindung zwischen mutierten DISC1-Genen (Disrupted-in-Schizophrenia 1) und Schizophrenie.
Dr. Tracy Young-Pearse
Unter Verwendung von kultivierten humaninduzierten pluripotenten Stammzellen erstellten die Forscher zerebrale 3D-Organoide, um die neurologischen Entwicklungsfolgen von mutiertem DISC zu untersuchen. Sie verwendeten das Gen-Editing-Tool CRISPR-Cas9, um DISC1 zu stören und die Mutation zu modellieren, die in Studien an Familien mit Schizophrenie beobachtet wurde.
Die zerebralen Organoide mit DISC1-Störung unterscheiden sich morphologisch von Wildtyp-Organoiden, berichten Tracy Young-Pearse, PhD, und Kollegen vom Ann Romney Center für neurologische Erkrankungen am Brigham and Women's Hospital in Boston, Massachusetts.
Einige Wochen nach der Bildung zeigen zerebrale Wildtyp-Organoide gut definierte rosetten- und ventrikähnliche Strukturen, die mitotische neurale Vorläuferzellen enthalten. Im Gegensatz dazu weisen zerebrale Organoide aus DISC1-gestörten Zellen eine erhöhte Anzahl kleiner, unorganisierter Rosettenstrukturen auf.
Diese Beobachtungen unterstreichen "das Versprechen, zerebrale Organoide für die Modellierung von Krankheiten zu verwenden, um morphologische Phänotypen zu entdecken, die mit Monolayer-Kulturen nicht so einfach untersucht werden können", schreiben die Forscher.
Die Studie wurde online am 12. April in Translational Psychiatry veröffentlicht.
Die DISC1-mutierten Minibrains zeigen auch eine erhöhte Signalübertragung im WNT-Signalweg, von dem bekannt ist, dass er für die Strukturierung von Organen wichtig ist und bei Patienten mit bipolarer Störung gestört ist, sagen die Forscher.
"Interessanterweise" retten sie sie, indem sie einen Inhibitor des WNT-Weges zu wachsenden DISC1-mutierten zerebralen Organoiden hinzufügen. Anstatt strukturelle Unterschiede zu haben, ähneln sie Wildtyp-Gehirnorganoiden. Dies deutet darauf hin, dass der WNT-Weg für die beobachtete strukturelle Störung in den DISC1-Mutanten verantwortlich sein könnte, und erhöht die Möglichkeit, dass der WNT-Weg ein Ziel für zukünftige Therapien sein könnte.
"Um neue Therapien für psychische Erkrankungen zu entwickeln, möchten wir besser verstehen können, was im Gehirn passiert - die molekularen Wege und zellulären Prozesse -, die zu psychischen Erkrankungen führen", sagte Young-Pearse gegenüber Medscape Medical News. "Wir können das menschliche Gehirn durch Bildgebung sehen, aber bis vor kurzem war es sehr schwierig, lebende menschliche Gehirnzellen für Studien zu erhalten", fügte sie hinzu.
"Die vom Menschen induzierte pluripotente Stammzellentechnologie in Verbindung mit neuen Technologien, mit denen diese Zellen zu Gehirnzellen werden können, ermöglicht es uns nun, diese lebenden menschlichen Gehirnzellen in einer Schale zu erzeugen, die wir sorgfältig untersuchen können. Durch ein besseres Verständnis der Krankheitsprozesse im menschlichen Gehirn, Wir hoffen, neue Ziele für die Arzneimittelentwicklung zu identifizieren ", sagte Young-Pearse.
Jürgen Knoblich, PhD, vom Institut für Molekulare Biotechnologie, Wien, Österreich, sagte zu einem Kommentar: "Die Verwendung von zerebralen Organoiden zur Modellierung neuropsychiatrischer Erkrankungen ist im Prinzip sehr interessant [und] DISC1-mutierte Organoide wurden bereits zuvor erzeugt."
Young-Pearse sagte, dass es in Zukunft mehrere Wege gibt, die verfolgt werden müssen.
"Diese Studie konzentrierte sich auf ein bestimmtes Gen, das mit psychischen Erkrankungen zusammenhängt. Wir und viele andere untersuchen zusätzliche genetische Einflussfaktoren für Krankheiten und hoffen, gemeinsame Wege zu identifizieren, die gute Ziele für die therapeutische Entwicklung darstellen. Darüber hinaus sind es viele von uns auf diesem Gebiet Arbeiten an der Verbesserung dieser "Minibrain-in-a-Dish" -Modelle, um die Komplexität des menschlichen Gehirns immer genauer zu rekapitulieren."
Die Studie wurde durch Mittel aus dem Sackler Scholar Program in Psychobiology, einem Young Investigator Award der Brain and Behavior Research Foundation und dem National Institute of Mental Health unterstützt. Die Autoren haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Übersetze Psychiatrie. Online veröffentlicht am 12. April 2018. Volltext
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