HONOLULU, Hawaii - Valbenazin (Ingrezza, Neurocrine Biosciences) ist langfristig sicher und wirksam zur Behandlung von Spätdyskinesien (TD) bei älteren Patienten.
Dr. Martha Sajatovic
Weitere Ergebnisse aus den Phase-3-Studien KINECT 3 und KINECT 4 wurden hier auf einer Postersitzung der American Association for Geriatric Psychiatry (AAGP) 2018 vorgestellt.
Bei offenen Verlängerungen zeigten gepoolte Analysen von mehr als 200 Patienten ab 55 Jahren mit TD, dass diejenigen, die Valbenazin 40 mg / Tag und 80 mg / Tag erhielten, zwischen Studienbeginn und Woche 48 der Behandlung signifikante Verbesserungen zeigten, was sich in den Scores widerspiegelte auf der Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS), dem Clinical Global Impression of Change-TD (CGI-TD) und dem Patient Global Impression of Change (PGIC).
Analysen, bei denen Daten für beide Dosierungsgruppen kombiniert wurden, zeigten, dass das Medikament "einigermaßen gut verträglich" war, stellen die Forscher fest. Obwohl 74% der Patienten angaben, ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE) zu haben, hatten nur 19% ein TEAE, das zum Abbruch der Behandlung führte.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen und Harnwegsinfektionen. Es gab keine signifikanten Änderungen der Werte für Bewegungsstörungen, der Vitalfunktionen oder der EKG-Werte.
"Ich denke, die Botschaft zum Mitnehmen ist, dass die Menschen ihre klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit beibehalten haben", sagte Dr. Martha Sajatovic, MD, Case Medical Center der Universitätskliniken, Cleveland, Ohio, gegenüber Medscape Medical News.
Sie bemerkte, dass das Ziel jeder offenen Verlängerungsstudie darin besteht, zu sehen, dass Patienten "nicht vom Wagen fallen oder schlechter werden oder einen Rückfall erleiden", und dies wurde in dieser Studie erreicht. Nach einem 4-wöchigen Auswaschen des Arzneimittels war ein Rückgang der Wirksamkeit zu verzeichnen, "was erwartet wurde.
"In gewisser Weise würde ich sagen, dass die Sicherheit bei diesen Befunden noch wichtiger ist als die Wirksamkeit, " weil die Wirksamkeit bereits nachgewiesen wurde ", sagte Sajatovic. Aufgrund der positiven langfristigen Sicherheitsergebnisse müssen Ärzte dies nicht tun Schneiden Sie das Medikament für ihre Patienten ab, fügte sie hinzu.
"Sie müssen keine Angst haben oder ältere Menschen davon abhalten, mit diesem Medikament behandelt zu werden", sagte sie.
Valbenazin ist ein hochselektiver vesikulärer Monoamintransport 2 (VMAT2) -Inhibitor. Es wurde im April 2017 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von TD bei Erwachsenen zugelassen.
Valbenazin und Aktionsravenazin (Austedo, Teva), die von der FDA im August 2017 zugelassen wurden, sind die einzigen für diese Behandlung indizierten Medikamente.
Die Zulassung für Valbenazin basierte auf mehreren Studien, einschließlich der KINECT-Studien. Zuvor veröffentlichte Ergebnisse zeigten, dass das Medikament, das einmal täglich eingenommen wurde, die TD nach 6-wöchiger Anwendung sowohl bei jüngeren Erwachsenen als auch bei Personen über 55 Jahren verbesserte.
"Im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen können ältere Erwachsene jedoch nach einer kürzeren Behandlungsdauer mit Dopaminrezeptor-Blockern (DRBAs) wie Antipsychotika besonders anfällig für die Entwicklung von [TD] sein", schreiben die Forscher. Daher wollten sie die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit in beiden Altersgruppen bewerten.
Da Patienten mit Schizophrenie oder bipolarer Störung möglicherweise eine verkürzte Lebensdauer haben, "kann ein Alter von ≥ 55 Jahren in dieser Population als" älter "angesehen werden", stellen die Forscher fest.
"Das Grundprinzip ist, dass Menschen mit schweren psychischen Erkrankungen, denen normalerweise Antipsychotika verschrieben werden, im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung durchschnittlich 1 bis 2 Jahrzehnte ihres Lebens verlieren", fügte Sajatovic hinzu.
"Wenn Sie nur Personen ab 65 Jahren einschreiben würden, was normalerweise der Fall ist, wenn Sie über ältere Menschen in einer allgemeinen Bevölkerung sprechen, hätten Sie eine Untergruppe gesunder Überlebender, die Ihre Daten völlig verzerren würde. Deshalb hielten wir es für vernünftig Verwenden Sie diese Gruppe ab 55 Jahren, obwohl sie chronologisch gesehen in vielen Situationen nicht als älter gelten."
In der Wirksamkeitsanalyse wurden Daten aus der KINECT 3-Studie (in der Patienten mit TD nach dem Zufallsprinzip einer 6-wöchigen Behandlung mit dem Studienmedikament mit 40 oder 80 mg oder Placebo gefolgt von einer Verlängerung um 42 Wochen zugeordnet wurden) und aus der offenen Studie entnommen -label KINECT 4-Studie (in der Patienten nach dem Zufallsprinzip 48 Wochen lang entweder Valbenazin mit 40 oder 80 mg / Tag erhielten).
Zu den Einschlusskriterien gehörten eine vorherige klinische Diagnose einer Schizophrenie, einer schizoaffektiven Störung oder einer Stimmungsstörung (die derzeit als "psychiatrisch stabil" eingestuft wird) sowie eine Diagnose einer mittelschweren oder schweren DRBA-induzierten TD von mindestens 3 Monaten Dauer vor dem Screening.
Die Patienten wurden zu Studienbeginn nach Alter aufgeteilt. Diejenigen, die als "jünger" eingestuft wurden, waren jünger als 55 Jahre (n = 167); Diejenigen, die als "älter" eingestuft wurden, waren mindestens 55 Jahre alt (n = 262). Die Patienten wurden auch in Untergruppen mit niedriger Dosis (40 mg / Tag) und hoher Dosis (80 mg / Tag) unterteilt.
Die Wirksamkeit wurde in Woche 48 (Ende der Behandlung) und in Woche 52, dem Ende einer 4-wöchigen Auswaschperiode, bewertet. Die Ergebnismaße umfassten eine Verbesserung / Verringerung der Gesamtpunktzahl des AIMS gegenüber dem Ausgangswert; "Ansprechen" der Behandlung, definiert als eine Verbesserung der AIMS-Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswert von mindestens 50%; und Verbesserung des CGI-TD und des PGIC.
Der mittlere AIMS-Gesamtscore zu Studienbeginn betrug 11, 0 für die jüngere Gruppe, die Valbenazin in einer Menge von 40 mg einnahm, und 12, 2 für diejenigen, die eine Dosis von 80 mg einnahmen. es war 10, 9 und 12, 9 für die ältere Gruppe bei jeder Dosis.
Bei beiden Dosen zeigten beide Altersgruppen in Woche 48 eine signifikante Verbesserung der AIMS-Gesamtwerte. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Altersgruppen:
- Jüngere Gruppe bei 40 mg: -3, 8; bei 80 mg: -6, 9
- Ältere Gruppe bei 40 mg: -5, 4; bei 80 mg: -8, 7
"In Woche 52 wurde in beiden Untergruppen ein gewisser Verbesserungsverlust festgestellt", berichten die Ermittler. Am Ende der Auswaschperiode betrugen die Werte für die jüngere Gruppe -1, 3 und -2, 7 bei 40 bzw. 80 mg und für die ältere Gruppe -2, 4 und -3, 3. Mehr als 65% der Patienten, die die 80-mg-Dosis erhielten, zeigten in Woche 48 eine AIMS-Reaktion:
- Jüngere Gruppe bei 40 mg: 31, 3%; bei 80 mg: 68, 0%
- Ältere Gruppe bei 40 mg: 52, 1%; bei 80 mg: 73, 7%
Wiederum verringerte sich der Prozentsatz derjenigen, die eine Reaktion zeigten, bis Woche 52 auf 12, 5% und 28, 6% der jungen Gruppe und 27, 1% und 28, 4% der älteren Gruppe.
Das gleiche Muster wurde für CGI-TD- und PGIC-Mittelwerte gefunden. In Woche 48 gab es signifikante Verbesserungen und einen gewissen Effektverlust während des Auswaschens, wie in der folgenden Tabelle gezeigt.
| Untergruppe | CGI-TD - Woche 48 | CGI-TD - Woche 52 | PGIC - Woche 48 | PGIC - Woche 52 |
|---|---|---|---|---|
| <55 Jahre, 40 mg | 2.4 | 3.2 | 2.2 | 2.7 |
| <55 Jahre, 80 mg | 1.9 | 3.0 | 1.9 | 2.7 |
| > 55 Jahre, 40 mg | 2.1 | 3.3 | 1.9 | 2.6 |
| > 55 Jahre, 80 mg | 1.8 | 3.3 | 1.9 | 2.7 |
In ihrer Analyse bewerteten die Forscher die CGI-TD- und PGIC-Reaktion (definiert als "viel" oder "sehr viel" verbessert). Die CGI-TD-Reaktion wurde von 57, 6% und 86, 3% der jüngeren Gruppe bei 40 bzw. 80 mg und von 72, 9% und 85, 3% der älteren Gruppe erreicht.
Die PGIC-Reaktion wurde von 69, 7% und 82, 4% der jüngeren Gruppe und 77, 1% und 83, 2% der älteren Gruppe erreicht.
"In beiden Altersgruppen traten in Woche 48 konsistente, klinisch bedeutsame TD-Verbesserungen auf", schreiben die Forscher. Aufgrund des Wirkungsverlusts nach dem Auswaschen "benötigen Patienten möglicherweise eine fortlaufende Therapie mit Valbenazin, um die TD-Verbesserungen aufrechtzuerhalten", fügen sie hinzu.
In den gleichen Studienteilnehmern wurde nach 48 und 52 Wochen ein separates Poster zum Thema Sicherheit und Verträglichkeit vorgestellt.
Zu den Maßnahmen gehörten die Barnes-Akathisia-Bewertungsskala (BARS) und die Simpson-Angus-Skala (SAS) zur Beurteilung von Bewegungsstörungen sowie die Skala für positives und negatives Syndrom, die Calgary-Depressionsskala für Schizophrenie, die Young-Mania-Bewertungsskala und Montgomery-Åsberg Depressionsbewertungsskala und Columbia-Suicide Severity Rating Scale. Zusätzlich wurden die Vitalfunktionen bewertet und die Patienten einem EKG unterzogen.
TEAEs wurden auch in gepoolten Analysen dieser Patienten und derjenigen aus der ersten KINECT-Studie bewertet. In der letztgenannten Studie wurde Valbenazin 50 mg oder Placebo für 6 Wochen oder das Medikament für 2 Wochen bei 100 mg und dann für 4 Wochen bei 50 mg bewertet. Alle Patienten könnten dann an einer zusätzlichen 6-wöchigen Open-Label-Verlängerung in der 50-mg-Dosis teilnehmen.
Es gab signifikante Unterschiede zwischen den Altersuntergruppen für jedes TEAE (P = 0, 002), jedes schwerwiegende TEAE (P = 0, 01) und jedes TEAE, das zum Absetzen führte (P = 0, 01).
Diese Befunde, die in der folgenden Tabelle ausführlicher aufgeführt sind, "können auf verschiedene mit dem Altern verbundene Faktoren zurückzuführen sein (z. B. Veränderungen des Stoffwechsels, multiple Komorbiditäten [und] chronische Exposition gegenüber mehreren Medikamenten, einschließlich Antipsychotika)", schreiben die Forscher.
"Dies entspricht den Erwartungen, da ältere Menschen normalerweise mehr Nebenwirkungen haben", fügte Sajatovic hinzu.
Tabelle 2. Sicherheitsergebnisse nach Altersgruppen
| Ergebnis | <55 Jahre (%) | ≥55 Jahre (%) |
|---|---|---|
| Jeder Tee | 59.3 | 73.7 |
| Jeder ernsthafte Tee | 9.6 | 18.7 |
| Alle TEE, die zum Abbruch führen | 10.2 | 19.1 |
| Jedes TEE, das zum Tod führt | 0, 6 | 0, 8 |
Die häufigsten TEAS in beiden Altersgruppen waren Kopfschmerzen (in 6, 6% bzw. 8, 8%), Harnwegsinfektionen (in 6, 6% und 8, 4%) und Schläfrigkeit (in 5, 4% und 7, 3%). In mehr als 10% der beiden Untergruppen trat kein spezifizierter TEAE auf.
"Mittlere Veränderungen der psychiatrischen Skalenwerte zeigten außerdem, dass Schizophrenie und Stimmungssymptome im Allgemeinen stabil blieben", berichten die Forscher. Die mittleren Änderungen der Punktzahl in Woche 48 und Woche 52 bei BARS und SAS "waren minimal".
"In beiden Untergruppen hatten mehr als 90% zu Studienbeginn keine Suizidgedanken und hatten weiterhin keine", berichtete Sajatovic.
"Es gab eine Minderheit von Menschen, bei denen sich die Selbstmordgedanken etwas verschlechterten [4, 9% gegenüber 6, 2%], aber es ist kein signifikanter Unterschied zwischen älteren und jüngeren Menschen. Und ich bin mir nicht sicher, wie viel klinische Relevanz dies hat die Voreingenommenheit, die Sie im Umgang mit Menschen mit psychischen Erkrankungen haben ", sagte sie.
Es gab keine klinisch wichtigen biologischen Unterschiede bei den Laborwerten oder dem EKG.
"Diese Art von Langzeitsicherheitsdaten ist besonders hilfreich für Personen, die sich in der klinischen Praxis befinden", sagte Sajatovic.
Was die Wirksamkeit betrifft: "Es ist großartig zu wissen, dass Sie kurzfristig Veränderungen sehen können, aber wir wollten wissen, ob dies langfristig anhält, was es auch war. Die meisten Kliniker behandeln es auf lange Sicht."
Joseph M. Pierre, MD, klinischer Professor für Gesundheitswissenschaften an der David Geffen School of Medicine an der Universität von Kalifornien in Los Angeles, kommentierte die Ergebnisse für Medscape Medical News und sagte, diese längerfristigen Daten seien "neu hinzugekommen" nach unserem derzeitigen Kenntnisstand "bei der Behandlung von TD.
Dr. Joseph Pierre
Er bemerkte, dass die Ergebnisse der kurzfristigen Wirksamkeit, als sie zum ersten Mal veröffentlicht wurden, "ziemlich bescheiden" waren, aber die erweiterten Ergebnisse, die zeigten, dass der Grad der Verbesserung zunahm, "schön zu sehen" waren.
"Es sieht so aus, als ob der Nutzen, den man aus diesem Medikament ziehen kann, größer ist", sagte Pierre, der auch Leiter der Abteilung für Krankenhauspsychiatrie am West Los Angeles VA Medical Center ist. Er war nicht an der aktuellen Forschung beteiligt.
Pierre bemerkte, dass die andere große Frage zu dem Medikament seine Verträglichkeit und Sicherheit war, insbesondere die Verschärfung psychiatrischer Symptome, die bei anderen VMAT2-Inhibitoren ein Problem darstellte.
"Es war also auch gut zu sehen, dass sich die psychiatrischen Symptome im Hinblick auf längerfristige Daten im Verlauf einer Behandlung im Grunde genommen nicht verschlechterten", fügte er hinzu.
Er sagte jedoch, dass die nach Absetzen des Medikaments festgestellte Abnahme der Wirksamkeit interessant sei, ebenso wie "was wie ein winziger Fleck aussieht, der zeigt, dass sich depressive Symptome nach einem Auswaschen verschlimmern könnten".
"Das ist ein wenig besorgniserregend und unterstreicht die Idee, dass das Absetzen der Medikamente etwas ist, was Kliniker ziemlich vorsichtig tun müssen", sagte er.
Auf die Frage, was es für das Feld bedeutet, jetzt zwei Medikamente zur Behandlung von TD zuzulassen, sagte Pierre: "Je mehr Optionen wir haben, desto besser. Ich denke, die Daten, die wir jetzt haben, sind wirklich ermutigend."
Er fügte jedoch hinzu, dass nach seinem Kenntnisstand nur Valbenazin veröffentlicht wurde.
Vor den FDA-Zulassungen gab es keine wirklichen Optionen für die Behandlung von TD, sagte er.
"Kliniker haben in der Vergangenheit darauf zurückgegriffen, Antipsychotika zu reduzieren oder abzusetzen. Aber wenn Sie über die Behandlung von Schizophrenie sprechen, ist dies oft nicht möglich. Die einzige andere Option [zu dieser Zeit], die eine potenzielle Wirksamkeit zeigte, war Clozapin, das mehr als seine Wirkung hat Anteil der Nebenwirkungen ", sagte er.
"Vor diesem Hintergrund ist die Vorstellung, dass wir jetzt ziemlich ermutigende Kurz- und Langzeitdaten eines Medikaments und möglicherweise einer Klasse von Medikamenten haben, die sich auf Spätdyskinesien auswirken können, ziemlich groß."
Er fügte hinzu, dass TD in der Vergangenheit wahrscheinlich unterdiagnostiziert wurde, weil es keine guten Behandlungsmöglichkeiten gab.
"Ich denke, dies wird zu einem erneuten Erwachen bei der Erkennung und dem Screening von [TD] führen. Und es spricht sicherlich für eine stärkere Verwendung dieser Medikamentenklasse", schloss Pierre.
Die Analysen wurden von Neurocrine Biosciences finanziert. Dr. Sajatovic war Berater für Neurokrine, Bracket, Otsuka, Sunovion, Supermus und Health Analytics. Sie erhielt außerdem Forschungsstipendien von Otsuka, Merck, Alkermes, Janssen, der Reuter-Stiftung, der Woodruff-Stiftung, der Reinberger-Stiftung, den National Institutes of Health sowie den Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten und Lizenzgebühren von Springer Press, Johns Hopkins University Press und Oxford Press und UpToDate. Dr. Pierre hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Jahrestagung 2018 der American Association for Geriatric Psychiatry (AAGP). Abstracts NR-30 und NR-32, vorgestellt am 17. März 2018.
Folgen Sie Deborah Brauser auf Twitter: @MedscapeDeb. Weitere Neuigkeiten zu Medscape Psychiatry finden Sie auf Facebook und Twitter.
