Die Hemmung der Fettsäureamidhydrolase (FAAH) stellt eine neuartige therapeutische Strategie dar, um den problematischen Cannabiskonsum einzudämmen.
In einer Phase-2a-Studie reduzierte die Behandlung mit dem experimentellen FAAH-Inhibitor PF-04457845 die Cannabisentzugssymptome, den Cannabiskonsum und Schlafprobleme bei Männern mit Cannabisabhängigkeit oder Cannabiskonsumstörung (CUD) und wurde gut vertragen.
"Weltweit sind rund 13 Millionen Menschen von Cannabiskonsumstörungen betroffen. Es gibt jedoch keine von der FDA zugelassenen Behandlungen für CUD, und es gibt keine anderen Medikamente, die Kliniker bei der Behandlung von CUD als durchweg wirksam oder sicher befunden haben", so der Erstautor Deepak Cyril D. Souza, MD, Professor für Psychiatrie an der medizinischen Fakultät der Yale University in New Haven, Connecticut, sagte gegenüber Medscape Medical News.
Die Studie wurde online am 6. Dezember in Lancet Psychiatry veröffentlicht.
Ein Ansatz besteht darin, die Endocannabinoid-Signalübertragung durch Hemmung von FAAH, dem Enzym, das das Hauptendocannabinoid-Anandamid abbaut, zu potenzieren.
In der doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie wurden 70 Männer mit Cannabisabhängigkeit gemäß DSM-IV-Kriterien (entspricht der Cannabiskonsumstörung in DSM-5) zufällig (2: 1) zugeteilt, um PF-04457845 zu erhalten (4 mg / Tag) oder Placebo, geschichtet nach Schweregrad des Cannabiskonsums und dem Wunsch, aufzuhören.
Alle Teilnehmer wurden für 5 bis 8 Tage ins Krankenhaus eingeliefert, um Abstinenz zu erreichen und den Cannabisentzug zu beschleunigen. Sie wurden dann entlassen, um die verbleibenden 3 Wochen der Behandlung ambulant fortzusetzen.
Zu Studienbeginn rauchten die Männer durchschnittlich mehr als drei Cannabisgelenke pro Tag. Durch die Aufnahme in das Krankenhaus wurde der Cannabiskonsum in beiden Gruppen auf Null gesenkt. Während der stationären Phase berichteten diejenigen, die PF-04457845 erhielten, über weniger Symptome eines Cannabisentzugs, einschließlich Depressionen, Reizbarkeit und Angstzuständen (gemessen anhand der Marihuana-Entzugscheckliste) als diejenigen, die Placebo erhielten.
Nach 4-wöchiger Behandlung berichtete die PF-04457845-Gruppe über einen geringeren Cannabiskonsum im Vergleich zur Placebo-Gruppe (Mittelwert 0, 40 gegenüber 1, 27 Gelenken pro Tag; P = 0, 0003) sowie über signifikant niedrigere Tetrahydrocannabinolcarbonsäure (THC-COOH) -Konzentrationen im Urin (THC-COOH) Mittelwert 658 ng / ml gegenüber 266 ng / ml; P = 0, 009).
Die Behandlung mit dem FAAH-Hemmer führte auch zu einer Verbesserung des Gesamtschlafes (längere Schlafzeiten, tieferer Schlaf und ausgeruhteres Gefühl).
"Wir waren erfreut darüber, dass die Behandlung mit dem FAAH-Hemmer den Cannabiskonsum reduzierte, gemessen sowohl am selbst berichteten Konsum als auch an der Urintoxikologie", sagte D'Souza gegenüber Medscape Medical News.
"Wir waren auch sehr interessiert an der Feststellung, dass die Behandlung mit dem FAAH-Hemmer den Schlaf im Stadium 3 wiederherstellt. Wir glauben, dass Schlafstörungen dazu beitragen können, warum regelmäßige Benutzer Schwierigkeiten haben, mit dem Rückfall aufzuhören, und warum diejenigen, die versuchen, den Rückfall zu beenden. Wir fanden Verbesserungen bei der Selbst- Der gemeldete Schlaf, aber auch die Polysomnographie geben uns Vertrauen in unsere Ergebnisse zum Thema Schlaf ", fügte er hinzu.
Der nächste Schritt, sagte D'Souza, ist eine multizentrische Studie, die vom Nationalen Institut für Drogenmissbrauch (NIDA) finanziert wird. Diese Studie wird Yale, Columbia, Johns Hopkins und die Medical University of South Carolina umfassen. Es wird länger dauern - 8 Wochen gegenüber 4 Wochen - und Frauen und Männer einschließen. Es wird nur ambulant durchgeführt.
Wenn die Ergebnisse dieser Phase-2b-Studie die Ergebnisse der Phase-2a-Studie wiederholen, können FAAH-Inhibitoren verwendet werden, um die Cannabisentzugssymptome zu verringern und die Abstinenz bei Patienten zu fördern, die aufhören möchten. Die Behandlung wird jedoch in Kombination mit Verhaltensbehandlungen angewendet, sagte D'Souza.
"Man könnte sich vorstellen, die Person dazu zu bringen, zuerst ein Beendigungsdatum festzulegen. Dann könnte man vor dem Beendigungsdatum Verhaltensinterventionen anwenden und auch die Behandlung mit einem FAAH-Inhibitor vor dem Beendigungsdatum einleiten. Die kombinierte Pharmakotherapie (FAAH-Inhibitor) und Verhaltensinterventionen würden ungefähr 8 Wochen lang fortgesetzt ", sagte er.
In einem begleitenden Leitartikel zu dieser Studie beschrieben Dr. Tony George, Universität Toronto und das Zentrum für Sucht und psychische Gesundheit, Ontario, Kanada, die Forschung als "sehr wichtig, da sie den Nachweis erbringt, dass die FAAH-Hemmung eine praktikable therapeutische Strategie sein könnte problematischen Cannabiskonsum zu behandeln."
Zu diesem Ansatz müssen jedoch noch einige Fragen beantwortet werden, sagt George. Die Studie war kurz (4 Wochen), während die meisten klinischen Studien auf diesem Gebiet 8 bis 12 Wochen dauerten. Es gab auch keine Bewertungen von Cannabis-bedingten Funktionsstörungen, so dass die Auswirkungen auf die funktionellen Ergebnisse, die während dieser FAAH-Inhibitor-Studie erzielt wurden, unklar bleiben.
"Die untersuchte Population schien keine Erwachsenen mit psychiatrischer Komorbidität zu umfassen, aber es wird wichtig sein, diese Patienten in zukünftige Studien einzubeziehen, da sie ein viel höheres Risiko für die Einleitung und Aufrechterhaltung einer Cannabiskonsumstörung zu haben scheinen. Schließlich die Dauer der FAAH Die Hemmung muss mit ausreichenden Nachbeobachtungszeiträumen (z. B. 3 bis 6 Monate nach der Behandlung) rigoros getestet werden ", schreibt George.
In Anlehnung an D'Souza bemerkt George die Entwicklung von FAAH-Inhibitoren als "mutmaßliche Pharmakotherapien für Cannabiskonsumstörungen sollten daher Verhaltensunterstützungen sowohl bei Abstinenzinitiations- als auch bei Rückfallpräventionsdesigns verwenden.
"Insbesondere die Verwendung einer kognitiven Verhaltenstherapie in Kombination mit einem Notfallmanagement könnte der optimale Ansatz für die Prüfung mutmaßlicher Cannabis-Pharmakotherapien sein, da sie am effektivsten zur Erzielung einer anfänglichen Abstinenz beitragen und die Untersuchung der Wirksamkeit der Rückfallprävention erleichtern empfindlichster Test für die Entwicklung von Medikamenten. “
Die Studie wurde von NIDA finanziert. Der FAAH-Inhibitor und das passende Placebo wurden von Pfizer bereitgestellt. Dr. D'Souza erhält Forschungsunterstützung von der Yale University School of Medicine, derzeit von Takeda, und in den letzten 3 Jahren von INSYS Therapeutics. Dr. George hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Lancet Psychiatrie. Online veröffentlicht am 6. Dezember 2018. Artikel, Kommentar
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