WARSCHAU, Polen - Frauen mit postpartaler Depression (PPD) können mit einer 60-stündigen Infusion von Brexanolon (Zulresso, Sage Therapeutics) eine schnelle Remission erreichen. Die Remission wird über 30 Tage aufrechterhalten, wie eine gepoolte Analyse aus drei randomisierten kontrollierten Studien zeigt.
Brexanolon ist eine intravenöse Formulierung von Allopregnanolon, einem endogenen Progesteronmetaboliten, von dem angenommen wird, dass er Gamma-Aminobuttersäure (GABA) -Rezeptoren moduliert.
Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) genehmigte am 19. März die Brexanolon-Injektion zur Behandlung von PPD bei erwachsenen Frauen und stellte fest, dass "dies das erste von der FDA speziell für PPD zugelassene Medikament ist".
In der aktuellen Analyse analysierte Dr. Robert Lasser, Psychiater bei Sage Therapeutics, Cambridge, Massachusetts, die Ergebnisse von drei randomisierten Studien, in denen 140 Frauen mit PPD mit einer von zwei Dosen des Arzneimittels behandelt wurden, und verglich die Ergebnisse mit denen von mehr als 100 Patienten erhielten Placebo.
Die Ergebnisse, die von einem Experten als "Revolution" in der Pflege von PPD beschrieben wurden, wurden hier auf dem Kongress der European Psychiatric Association (EPA) 2019 vorgestellt.
Die Ergebnisse zeigten nicht nur, dass 75% der Patienten ein Ansprechen erreichten und dass 50% am Ende der 60-stündigen Infusion in Remission waren, sondern auch, dass das Ansprechen 30 Tage lang anhielt, wobei 56% immer noch ansprachen und 36% in Remission waren.
Darüber hinaus sagte Lasser, dass die Ergebnisse "zeigten, dass die Brexanolon-Injektion bei der Reduzierung depressiver Symptome signifikant besser als Placebo ist", und zwar mit Raten, die "deutlich höher" sind als diejenigen, die "üblicherweise mit oralen Medikamenten erwartet werden".
"Zu den unerwünschten Ereignissen gehörten erwartungsgemäß Mundtrockenheit und Sedierung, und diese Fälle übermäßiger Sedierung wurden durch einfache Dosisunterbrechung behoben", sagte Lasser.
Lasser stellte zunächst fest, dass die zugrunde liegende Ursache der PPD unbekannt ist und wahrscheinlich mehrere Faktoren umfasst.
Dies kann eine Vorgeschichte von Depressionen, Veränderungen der Entzündungssignale, Schwankungen der Spiegel von Gonadenhormonen und neuroaktiven Steroiden sowie eine Fehlregulation der Stresswege im Gehirn umfassen.
Ein möglicher Mechanismus, der für PPD vorgeschlagen wurde, ist laut Lasser die Unfähigkeit des GABA-Systems, die Aktivität des neuronalen Netzwerks zu regulieren, möglicherweise durch eine veränderte GABA-Rezeptorregulation.
Um die Wirksamkeit von Brexanolon zu untersuchen, führten die Forscher drei randomisierte Doppelblindstudien bei Frauen mit PPD durch.
Die erste Studie umfasste Patienten mit schwerer PPD, definiert als Patienten mit einem Gesamt-Hamilton-Bewertungsskala für Depressionen (HAM-D) von ≥ 25. Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip eine Brexanolon-Injektion mit 90 µg / kg / h (BRX90; n = 10) oder Placebo (n = 11).
Für die zweite Studie erhielten Frauen mit schwerer PPD nach dem Zufallsprinzip BRX90 (n = 41), Brexanolon-Injektion mit 60 µg / kg / h (BRX60; n = 38) oder Placebo (n = 43).
In der letzten Studie wurden Frauen mit mittelschwerer PPD, definiert als Patienten mit einem HAM-D-Gesamtscore von 20–25, nach dem Zufallsprinzip BRX90 (n = 51) oder Placebo (n = 53) zugeteilt.
Die Forscher bündelten die Ergebnisse der drei Studien und führten eine Wirksamkeitsanalyse bei 102 mit BRX90 und 107 mit Placebo behandelten Patienten durch.
Darüber hinaus führten sie eine Sicherheitsanalyse bei 140 mit BRX90 oder BRX60 behandelten Patienten und 107 mit Placebo behandelten Patienten durch. Beide Analysen waren vorgeplant.
Patienten, die mit BRX90 behandelt wurden, und Patienten, denen Placebo verabreicht wurde, zeigten am Ende des 60-stündigen Infusionszeitraums eine erhebliche Verringerung der mittleren HAM-D-Gesamtwerte der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert.
Die mittlere Reduktion von der Grundlinie auf die 60. Stunde war jedoch mit BRX90 signifikant größer als mit Placebo, mit einer Reduktion der gesamten HAM-D-Werte von -17, 0 gegenüber -12, 8 (P <0, 001).
BRX90 war auch mit signifikanten Verbesserungen der Ansprechraten verbunden, definiert als eine Verringerung der gesamten HAM-D-Werte gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 50%, und der Remissionsraten, definiert als eine Gesamt-HAM-D-Bewertung von ≤7.
Insbesondere stellte das Team fest, dass 75% der mit BRX90 behandelten Patienten nach 60 Stunden eine Reaktion zeigten, gegenüber 56% der mit Placebo behandelten Patienten (P <0, 0001); 50% bzw. 26% erreichten eine Remission (P = 0, 0003).
Der signifikante Unterschied in der Reaktion blieb während der 30-tägigen Nachbeobachtungszeit bestehen, wobei 56% der BRX90-Patienten und 45% der Patienten in der Placebogruppe bei der endgültigen Beurteilung eine Reaktion zeigten (P <0, 0001).
Ein ähnliches Muster wurde bei Patienten beobachtet, die eine Remission erreichten, wobei 36% der BRX90-Patienten und 22% der Patienten nach 30 Tagen eine Remission in Placebo erhielten (P <0, 0001).
Lasser wies darauf hin, dass Patienten, die nach 60 Stunden eine Remission oder Remission erreichten, wahrscheinlich 30 Tage lang weiterhin eine Remission oder Remission zeigten. Von denen, denen BRX90 verabreicht wurde, zeigten 83% eine Reaktion und 85% waren in Remission; Von denen, denen Placebo verabreicht wurde, zeigten 81% eine Reaktion und 75% waren in Remission.
In der Sicherheitsanalyse wurde festgestellt, dass Herzerkrankungen wie Tachykardie; Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich Durchfall, Mundtrockenheit und Dyspepsie; und Gefäßstörungen wie Spülen traten typischerweise bei 2% bis 3% der mit Brexanolon behandelten Patienten auf.
Von größerem Interesse waren jedoch die Sedierungsraten, insbesondere weil dieses unerwünschte Ereignis von der FDA in ihrer Zulassungsankündigung für das Medikament herausgestellt wurde.
Die FDA erklärte, dass "wegen des Risikos eines ernsthaften Schadens aufgrund des plötzlichen Bewusstseinsverlusts die Patienten auf übermäßige Sedierung und plötzlichen Bewusstseinsverlust überwacht werden müssen und eine kontinuierliche Überwachung der Pulsoximetrie haben müssen".
In der aktuellen Analyse zeigten 13% der Patienten, denen BRX90 verabreicht wurde, und 21% der mit BRX60 behandelten Patienten eine Sedierung oder Schläfrigkeit. 3% bzw. 5% hatten Bewusstlosigkeit; und 12% bzw. 13% hatten Schwindel, Presyncope oder Schwindel.
Im Vergleich dazu traten bei Placebo-Patienten bei 6% Sedierung oder Schläfrigkeit und bei 7% Schwindel, Presyncope oder Schwindel auf.
Lasser sagte, dass die mit Brexanolon beobachteten Sedierungsraten insgesamt "sehr ähnlich zu denen waren, die wir mit verfügbaren Antidepressiva sehen.
"In diesen Fällen und mit den oralen Medikamenten, die wir testen, kommt es genau dann, wenn Sie es brauchen, also gegen 10 Uhr nachts, wenn die Patienten bereit sind, ins Bett zu gehen", sagte er.
Der Vorsitzende der Sitzung, Marcin Wojnar, MD, PhD, Universität von Michigan, Ann Arbor, sagte gegenüber Medscape Medical News, dass Brexanolon "eine Art Revolution bei der Behandlung von Depressionen, insbesondere postpartalen Depressionen" ist.
Er bemerkte, dass dies "eine sehr gefährliche und bedrohliche Erkrankung sein kann, sowohl für die Mutter als auch für das Kind. Je schneller und effektiver wir solchen Menschen helfen können, desto glücklicher wären wir."
In der Diskussion nach der Präsentation stellte Wojnar fest, dass zusätzlich zur "ultraschnellen Wirkung des Arzneimittels" auch eine sehr hohe Reaktion auf Placebo auftrat, was nicht überraschend ist, da die meisten pharmazeutischen Studien so hohe Reaktionen aufweisen, dies jedoch der Fall ist wurde danach wirklich gepflegt."
Lasser stimmte zu und bemerkte, dass "die Überwindung des Placebo-Effekts in Studien ein immer größeres Problem darstellt".
Er wies darauf hin, dass die Studien bei stationären Krankenhauspatienten durchgeführt wurden, so dass in der Placebogruppe "noch mehr Verzerrungspotential" bestehe.
Auf die Frage eines Publikums, ob das Medikament während des Stillens Probleme verursachen würde, sagte Lasser, dass Frauen während des Versuchs mit dem Stillen aufgehört hätten.
Er fügte jedoch hinzu, dass eine frühere Laktationsstudie ergab, dass die Menge des in der Muttermilch exprimierten Arzneimittels "ziemlich gering ist; sie liegt bei etwa 1%, und nur 5% davon stehen dem Kind zur Verfügung. Selbst wenn Sie länger stillen würden Nach 60 Stunden [der Infusion von Medikamenten] glauben wir nicht, dass dies ein Problem verursachen würde ", sagte Lasser.
Die Studie wurde von Sage Therapeutics finanziert. Lasser ist Mitarbeiter von und besitzt Aktien von Sage Therapeutics. Wojnar hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Kongress der European Psychiatric Association (EPA) 2019: Abstract OC-0052. Präsentiert am 8. April 2019.
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