Umweltfaktoren, die die Gesundheit des Darmmikrobioms beeinflussen, wie der weit verbreitete Einsatz von Antibiotika, könnten einigen der deutlichen Unterschiede in der Prävalenz von Typ-1-Diabetes zwischen benachbarten Bevölkerungsgruppen zugrunde liegen, sagen finnische Forscher.
Finnische Kinder haben eine viel höhere Rate an Typ-1-Diabetes als russische Kinder in der Nachbarregion Kareliens, und eine Reihe von Studien eines Doktoranden und Kollegen weisen darauf hin, dass diese Abweichung zumindest teilweise auf Unterschiede in zurückzuführen sein könnte das Darmmikrobiom.
Tommi Vatanen, Doktorand am Institut für Informatik der Aalto-Universität in Helsinki, Finnland, und andere untersuchten kurz vor dem Auftreten von Typ-1-Diabetes Mikrobiomveränderungen und untersuchten auch die Auswirkungen einer Antibiotikabehandlung auf das Mikrobiom.
Ihre Ergebnisse wurden in vier zuvor veröffentlichten Veröffentlichungen mit fast 300 Säuglingen in Finnland, Estland und dem russischen Karelien sowie Daten zu mehr als 1000 niederländischen Erwachsenen verbreitet. Jetzt wurde die Arbeit zum ersten Mal kombiniert und am 24. März online von der Aalto University für die Doktorarbeit von Vatanen veröffentlicht.
"Die Zusammensetzung der Mikroflora im Darm von Kindern war bei russischen und finnischen Säuglingen sehr unterschiedlich", erklärt Vatanen in einer Pressemitteilung der Universität Aalto.
"Finnische Probanden begannen, Autoantikörper gegen Typ-1-Diabetes zu entwickeln, was die frühen Symptome der Krankheit bedeutete. Russische Kinder entwickelten die Antikörper überhaupt nicht."
Für Vatanen unterstreichen die Ergebnisse die Bedeutung des Mikrobioms in den ersten Jahren der Entwicklung des Immunsystems. Er sagte: "In gewisser Weise lehren Darmmikroben das Immunsystem des Körpers. Wenn so früh etwas schief geht, können Autoimmunerkrankungen häufiger auftreten."
In einem Gespräch mit Medscape Medical News sagte Vatanen, dass sie von Anfang an, als sie sich mit den drei Bevölkerungsgruppen in Finnland, Estland und dem russischen Karelien befassten, "einen bemerkenswerten Unterschied dort sahen, und dass das Ziel im Grunde darin bestand, einen sinnvollen zu finden." Details in diesen Unterschieden."
Sie begannen das Projekt vor 4 Jahren zu Beginn seiner Promotion. "Damals war sehr wenig über die Säuglingsmikrobiota bekannt", erklärte er. "Dieses ganze Gebiet hat sich so schnell entwickelt, dass wir im Grunde genommen die erste Studie durchgeführt haben, um die Dynamik des sich entwickelnden Mikrobioms zu beschreiben."
Die Inspiration kam von früheren Arbeiten, die zeigten, dass trotz einer gemeinsamen geografischen Region und eines ähnlichen genetischen Hintergrunds ein starker Gradient an Autoimmunerkrankungen und Allergien zwischen Finnland und dem russischen Karelien besteht, wobei beispielsweise die Inzidenz von Typ-1-Diabetes fünf beträgt. bis sechsmal höher und die Inzidenz allergischer Erkrankungen in Finnland zwei- bis sechsmal höher.
Darüber hinaus hat die Inzidenz von Typ-1-Diabetes und Allergien in Estland rapide zugenommen, von ähnlichen Werten wie in Russisch-Karelien bis zu denen in Finnland, zusammen mit der Modernisierung des Lebensstils in den letzten Jahren.
Zur weiteren Untersuchung führte das Team die DIABIMMUNE-Studie durch, in der 678 Säuglinge und ihre Familien aus Finnland, Estland und dem russischen Karelien rekrutiert wurden, wobei alle Säuglinge bis zum Alter von 3 Jahren folgten.
Das Team sammelte monatlich Stuhlproben sowie Blutproben im Alter von 3, 6, 12, 18, 24 und 36 Monaten und verglich zunächst die Darmmikrobiome bei 222 Säuglingen aus allen drei Ländern. Sie fanden heraus, dass Bacteroides-Arten bei russischen Kindern viel weniger häufig waren, aber bei ihren finnischen und estnischen Gegenstücken dominierten. Dann zeigten sie, dass Bacteroides-Arten bei Mäusen "Immun-Silencing" sein können, was die normale immunologische Entwicklung stört.
Als nächstes untersuchte das Team 33 Säuglinge, die genetisch für Typ-1-Diabetes prädisponiert waren, und fand spezifische Veränderungen im Darmmikrobiom, die dem Auftreten von Typ-1-Diabetes vorausgingen, und unterschied Typ-1-Diabetes-Progressoren von Nicht-Progressoren.
Anschließend führten sie eine in Science Translational Medicine veröffentlichte Studie durch, in der die Mikrobiome von Säuglingen, die noch nie eine Antibiotikabehandlung erhalten hatten, mit denen verglichen wurden, die in den ersten Lebensjahren mehr als neun solcher Behandlungen erhalten hatten.
Die Mikrobiota von mit Antibiotika behandelten Kindern war sowohl hinsichtlich der Bakterienarten als auch der Stämme weniger unterschiedlich, wobei einige Arten häufig von einzelnen Stämmen dominiert wurden.
Auf mikrobiellen Chromosomen übertragene Antibiotikaresistenzgene zeigten nach der Antibiotikabehandlung einen Spitzenwert in der Häufigkeit, gefolgt von einem starken Rückgang, obwohl einige dieser Gene nach Beendigung der Antibiotikatherapie länger persistierten.
In einer vierten in Science veröffentlichten Untersuchung führten die Forscher eine detaillierte Sequenzierung der Darmmikrobiome durch Stuhlproben von 1135 Teilnehmern aus der prospektiven LifeLines-Bevölkerungskohorte von 165.000 niederländischen Erwachsenen durch. Sie gaben den Teilnehmern auch Fragebögen und stellten fest, dass die Zusammensetzung der Darmmikrobiota mit einer Reihe von Faktoren korrelierte, darunter Ernährung, Verwendung von Medikamenten, Anzahl roter Blutkörperchen, Chromogranin A im Stuhl und Stuhlkonsistenz. Die Daten gaben einige Hinweise auf mögliche Biomarker normaler Darmgemeinschaften.
Herr Vatanen hat sorgfältig darauf hingewiesen, dass es aufgrund ihrer Ergebnisse nicht möglich ist zu sagen, dass es der vermehrte Einsatz von Antibiotika an sich ist, der die deutlichen Unterschiede in der Inzidenz von Typ-1-Diabetes zwischen den untersuchten Populationen verursacht.
Das Auftreten von Typ-1-Diabetes ist "ziemlich kompliziert, und es gibt mehrere Faktoren, die ihn beeinflussen", obwohl "Darmmikrobiota wahrscheinlich einer von ihnen ist", bemerkte er.
Es wird viel mehr Arbeit und "einige Zeit" erfordern, um weiter in den Zusammenhang einzudringen und festzustellen, ob es einen kausalen Zusammenhang gibt, betonte er und stellte fest, dass er und seine Kollegen bereits ihr nächstes Projekt in diesem Bereich geplant haben.
"Ein wirklich konkreter Plan, den wir als nächstes haben, besteht darin, nach etwas zu suchen, das möglicherweise schützend ist, und ein wenig in die andere Richtung zu gehen", erklärte er.
"Es gibt einige neuere Erkenntnisse, die darauf hindeuten, dass Probiotika, insbesondere in sehr frühen Lebensjahren, beispielsweise in den ersten vier Wochen, vor Typ-1-Diabetes schützen können."
Dazu gehört ein Datensatz aus dem TEDDY-Projekt (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young), einer laufenden internationalen Studie an über 7000 Kindern. In einem Bericht, der 2015 in JAMA Pediatrics veröffentlicht wurde und von Medscape Medical News berichtet wurde, hatten Säuglinge, bei denen ein genetisches Risiko für die Entwicklung von Typ-1-Diabetes bestand und denen vor dem 3. Lebensmonat Probiotika verabreicht wurden, eine 33% ige Verringerung des Risikos für Pankreas-Beta Autoimmunität der Zellinseln.
Herr Vatanen und seine Kollegen rekrutieren derzeit Familien für eine probiotische Studie, bei der einige Säuglinge probiotisch behandelt werden, andere jedoch doppelblind als Kontrollen aufgenommen werden.
"Dann werden wir hoffentlich etwas Spezifischeres über diese probiotische Schutzwirkung erfahren", schloss er.
Diese Arbeit wurde großzügig unterstützt und finanziert durch das frühere Helsinki-Doktorandenprogramm für Informatik (Hecse), die Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) und das Kompetenzzentrum der Akademie von Finnland für molekulare Systemimmunologie und Physiologieforschung (SyMMyS). Es wurden keine relevanten finanziellen Beziehungen angegeben.
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Vatanen T. Metagenomische Analysen des menschlichen Darmmikrobioms zeigen Verbindungen zum Immunsystem [Dissertation]. Helsinki: Aalto University, 2016. Zusammenfassung
