Die Off-Label-Anwendung von hochdosierten Antipsychotika erhöht das Risiko eines unerwarteten Todes bei Kindern und Jugendlichen erheblich, wie neue Forschungsergebnisse zeigen.
Wayne A. Ray, PhD
Forscher am Vanderbilt University Medical Center in Nashville, Tennessee, stellten fest, dass das Todesrisiko im Zusammenhang mit der Verwendung von Off-Label-Antipsychotika in Dosen von mehr als 50 mg bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Jahren 3, 5-fach höher war als bei Patienten, die keine Antipsychotika erhielten.
Kinder- und Jugendpsychiater gehen bei der Verschreibung von Antipsychotika bei jungen Menschen bereits "mit großer Vorsicht" vor und können sich bei der Verwendung dieser Medikamente auf Richtlinien zur Bewertung und Überwachung beziehen. Hauptautor, Wayne A. Ray, PhD, Professor, Department of Health Policy, Die Medizinische Fakultät der Vanderbilt University in Nashville berichtete Medscape Medical News.
"Diese Studienergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Einhaltung dieser Richtlinien für die sehr sorgfältige Verwendung dieser Medikamente", fügte er hinzu.
Die Studie wurde online am 12. Dezember in JAMA Psychiatry veröffentlicht.
Die Off-Label-Anwendung von Antipsychotika ist weit verbreitet. Diese Medikamente werden verschrieben, um Kinder und Jugendliche mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Depression oder bipolarer Störung zu behandeln.
Antipsychotika neigen dazu, "eine beruhigende, beruhigende Wirkung zu haben und tatsächlich Verhaltenssymptome wirksam zu kontrollieren", sagte Ray.
"Die Frage ist, gibt es andere [Medikamente], die das auch tun, also ist es das Risiko wert?"
Diese Risiken könnten potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen umfassen, einschließlich dosisabhängiger kardiovaskulärer, metabolischer und anderer unerwünschter Ereignisse. Die Forscher stellen jedoch fest, dass nicht bekannt ist, ob diese Medikamente mit einem erhöhten Todesrisiko verbunden sind.
Unter Verwendung von Daten aus Tennessee Medicaid-Akten analysierten die Forscher retrospektiv eine große Kohorte relativ gesunder Kinder und Jugendlicher im Alter von 5 bis 24 Jahren, die mit der Off-Label-Anwendung einer oralen Antipsychotika-Therapie begannen, und verglichen sie mit Kindern, die ein Kontrollmedikament für dieselbe Indikation erhielten.
Die Forscher schlossen Patienten mit lebensbedrohlichen somatischen Erkrankungen und Patienten aus, die sich zu Beginn der Medikation im Krankenhaus befanden.
Patienten mit Schizophrenie, anderen Psychosen und Tourette-Syndrom wurden von der Studie ausgeschlossen, da es für diese Erkrankungen keine Alternativen zu Antipsychotika gibt.
Die Analyse umfasste 189.361 Patienten, die ein Kontrollmedikament wie Psychostimulanzien, Antidepressiva oder Stimmungsstabilisatoren einnahmen; 28.377 auf einem Antipsychotikum mit niedrigerer Dosis (50 mg oder weniger Chlorpromazin oder dessen Äquivalent); und 30.120 unter Einnahme eines höher dosierten Antipsychotikums (50 mg oder mehr Chlorpromazinäquivalent).
Der Cutoff von 50 mg Chlorpromazin war die mittlere Dosis. Etwa die Hälfte der Studienpopulation nahm mehr als 50 mg ein, die andere Hälfte weniger als diese Menge, sagte Ray.
Das am häufigsten verschriebene Medikament in der Gruppe der Antipsychotika mit niedrigerer Dosis war Risperidon (66, 0%). Die am häufigsten verschriebenen Antipsychotika in der Gruppe mit der höheren Dosis waren Quetiapin (34, 3%), Aripiprazol (23, 4%) und Olanzapin (16, 6%).
In der Kontrollgruppe waren 43, 4% weiblich und das Durchschnittsalter betrug 12, 0 Jahre. In der Gruppe mit niedrigerer Dosis waren 32, 3% weiblich und das Durchschnittsalter betrug 11, 7 Jahre. In der Gruppe mit der höheren Dosis waren 39, 2% weiblich und das Durchschnittsalter betrug 14, 5 Jahre.
Die Prävalenz diagnostizierter oder behandelter Herz-Kreislauf-Erkrankungen war gering und unterschied sich zwischen den Studiengruppen kaum.
Aus den Daten der Sterbeurkunde ermittelten die Forscher die Ursachen aller Todesfälle. Todesfälle aufgrund unbeabsichtigter Verletzungen wurden ausgeschlossen.
"Wenn Sie eine Kohorte von ziemlich gesunden jüngeren Menschen nehmen und sich unerwartete Todesfälle ansehen, sind diese ein empfindlicher Marker für unerwünschte Arzneimittelwirkungen", bemerkte Ray.
Zu den unerwarteten Todesfällen gehörten unbeabsichtigte Überdosierungen. Die Autoren erklärten, dass die klinischen Umstände bei diesen Todesfällen häufig denen von Todesfällen aufgrund kardiovaskulärer Ursachen ähnlich sind und es schwierig sein kann, die Mechanismen post mortem zu unterscheiden.
Die Forscher stellen außerdem fest, dass Antipsychotika starke Depressiva des Zentralnervensystems sind, die die Atmung beeinträchtigen und daher das Risiko einer tödlichen versehentlichen Überdosierung erhöhen können.
Die Analyse verwendete eine auf dem Neigungsscore basierende Gewichtung, die die Verteilung der gemessenen Komorbiditäten unter den Studiengruppen ausbalancierte.
Nach Bereinigung um Kovariaten war das Todesrisiko in der Gruppe mit der höheren Dosis um 80% höher als in der Kontrollgruppe (Hazard Ratio [HR], 1, 80; 95%, Konfidenzintervall [CI], 1, 06 - 3, 07).
In der höher dosierten Gruppe war das angepasste Risiko eines unerwarteten Todes signifikant erhöht (HR 3, 51; 95% CI 1, 54 - 7, 96). Im Gegensatz dazu war das Risiko eines Todes durch Verletzung oder Selbstmord nicht erhöht (HR 1, 03; 95% CI 0, 53 - 2, 01).
Die HR betrug 4, 29 (95% CI, 1, 33 - 13, 89) für kardiovaskuläre Todesfälle in der höheren antipsychotischen Gruppe im Vergleich zur nichtantipsychotischen Gruppe. Dieser Befund steht im Einklang mit bekannten antipsychotischen Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen.
Aufgrund der geringen Anzahl von Todesfällen aufgrund kardiovaskulärer oder metabolischer Ursachen muss dieser Befund jedoch in größeren Populationen wiederholt werden, so die Autoren.
Patienten in der Gruppe mit niedrigerer Dosis hatten kein signifikant erhöhtes Risiko für die Gesamtmortalität (HR 1, 43; 95% CI 0, 62 - 3, 30; P = 0, 41). Die Autoren stellen jedoch fest, dass es in dieser Gruppe nur wenige Todesfälle gab und die 95% -KI breit waren.
In einer Sensitivitätsanalyse mit einer oberen Altersgrenze von 21 Jahren und einer unteren Altersgrenze von 12 Jahren blieb das erhöhte Risiko für unerwartete Todesfälle in der höher dosierten Antipsychotika-Gruppe bestehen.
Dies war auch bei Sensitivitätsanalysen der Fall, bei denen Patienten mit schwereren Komorbiditäten - wie bipolare Störung, Autismus oder Asperger-Syndrom oder geistige Behinderung - und Patienten, die einen Stimmungsstabilisator einnahmen, ausgeschlossen wurden.
Auf die Frage, ob diese Ergebnisse auf eine Überverschreibung von Antipsychotika bei jungen Menschen hindeuten, sagte Ray, er würde diese Frage anderen zur Beantwortung überlassen. "Aber es deutet sicher darauf hin, dass es schwerwiegende Konsequenzen gibt, wenn dies der Fall ist", sagte er.
Ray bemerkte, dass in der Gruppe mit der höheren Dosis die Hauptbedingung, für die ein Antipsychotikum verschrieben wurde, eine Kategorie namens "ADHS, Verhaltensstörung oder Impulsivität" war, die etwa 64% dieser Verschreibungen ausmachte.
In Fällen, in denen ein kleines Kind den Unterricht in der Schule stört, "kann es darauf ankommen, das Kind im Kindergarten zu halten".
Er schlug vor, dass die familiäre Situation eines Kindes und andere zwischenmenschliche Faktoren zu Verhaltensproblemen beitragen könnten.
"Es besteht seit langem die Sorge, dass der Verhinderung von Verhaltensausbrüchen nicht genügend Priorität eingeräumt wird, anstatt nur zu versuchen, die Kinder zu beruhigen, damit sie sie nicht mehr haben", sagte er.
"Der Gedanke ist, dass man nicht einfach Teppichbomben mit Antipsychotika verwenden kann, um diese Verhaltensprobleme zu kontrollieren. Es ist besser, sie an der Wurzel anzugreifen."
Die Ergebnisse bestätigen die Empfehlungen für eine sorgfältige Verschreibung und Überwachung von Antipsychotika für Kinder und Jugendliche sowie die Notwendigkeit größerer Studien zur Sicherheit von Antipsychotika in dieser Population.
Darüber hinaus unterstreichen sie die Bedeutung der Vorsicht bei der Verschreibung von Antipsychotika bei Kindern mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, sagte Ray. Ärzte sollten die Patienten während der Behandlung auf Anzeichen von unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen wie Arrhythmien überwachen.
"Es ist nicht nur die Entscheidung, wann eine Verschreibung erfolgen soll, sondern auch die Bewertung der Vorbehandlung und die Überwachung der Nachbehandlung", sagte Ray.
Eine Einschränkung der Studie ist das Potenzial für unkontrollierte Verwechslungen durch Unterschiede zwischen Anwendern von Antipsychotika und Kontrollen.
Darüber hinaus umfasste die Studie keine wichtigen Patientenmerkmale wie Body-Mass-Index, Familienanamnese oder nicht diagnostizierte kardiovaskuläre Anomalien.
In einem begleitenden Leitartikel sagte Dr. Barbara Geller, Abteilung für Psychiatrie, Washington University, St. Louis, dass diese Ergebnisse "die bereits erhöhte Vorsicht bei der Verschreibung von Antipsychotika an Kinder und Jugendliche erhöhen".
Während Alternativen zu Antipsychotika zur Behandlung einiger pädiatrischer Erkrankungen verfügbar sind, wies Geller darauf hin, dass bei einigen jungen Patienten mit bipolarer Störung nichtantipsychotische Entscheidungen unwirksam oder klinisch nicht ratsam sind.
"Beispielsweise sprechen einige Patienten mit Stimmungsstörungen aus möglichen genetischen und epigenetischen Gründen nicht auf Lithium an, und weibliche Patienten möchten möglicherweise nicht riskieren, durch Valproat-Medikamente ein polyzystisches Ovarialsyndrom zu entwickeln."
Geller fragt, ob einige Todesfälle in der Studie unentdeckte Selbstmorde waren. Sie stellte fest, dass Personen, die hohe Dosen von Antipsychotika erhielten, eine hohe Rate an Stimmungsstörungen und ADHS, Verhaltensstörungen oder Impulsivität aufwiesen, was laut Untersuchungen Risikofaktoren für Selbstmord bei Kindern sind.
Untersuchungen zur Bestätigung der in der aktuellen Studie gemeldeten übermäßigen Todesfälle sollten Fälle aus dem gesamten diagnostischen Spektrum umfassen und ausreichend große Probengrößen aufweisen, um bestimmte Arten und Dosen von Antipsychotika und unterschiedliche Arzneimittelkombinationen zu erkennen, die das Risiko für übermäßige Todesfälle erhöhen könnten, so Geller.
"Untersuchungen werden informativer sein, wenn sie die Ergebnisse in Untergruppen von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen untersuchen, anstatt alle Jugendlichen zu kombinieren", fügt sie hinzu.
Die Studie war unterstützt durch ein Stipendium des Nationalen Instituts für Herz, Lunge und Blut und ein Stipendium des Nationalen Instituts für Kindergesundheit und menschliche Entwicklung. Ray und Geller haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
JAMA Psychiatrie. Online veröffentlicht am 12. Dezember 2018. Volltext, Editorial
