BOSTON, Massachusetts - Wenn alles andere fehlschlägt, kann es mit der Sequenzierung des gesamten Exoms (WES) gelingen, eine schwierige Diagnose zu stellen, sagen die Ermittler.
Eine neue Überprüfung von 1200 klinischen Fällen, in denen Patienten mit unspezifischen oder ungewöhnlichen Symptomen auftraten, die auf eine genetische Störung hinweisen, ergab, dass WES in 26% der nicht ausgewählten klinischen Proben positiv für einen bestimmten Zustand war.
"Der Patient mit einer vermuteten [genetischen] Störung ist aus vielen Gründen eine Herausforderung bei der Diagnose. Es gibt Tausende von genetischen Störungen, von denen einige ziemlich selten sind", sagte Dr. Christine M. Eng, Professorin für Molekular- und Humangenetik und Ärztliche Direktorin des DNA-Diagnostiklabors am Baylor College of Medicine in Houston, Texas, die in ihrem Zentrum die Ergebnisse der ersten 1200 abgeschlossenen klinischen Fälle mit WES vorstellte.
Obwohl spezielle Tests erforderlich sind, um die Diagnose einer seltenen Erkrankung wie des Hunter-Syndroms zu bestätigen, die nur bei etwa 1 von 150.000 Menschen auftritt, sind medizinische Genetiker selbst mit geschätzten 3, 5 pro Million Einwohner noch seltener. Infolgedessen verzichten viele Patienten auf eine Diagnose, sagte Dr. Eng auf der 63. Jahrestagung der American Society of Human Genetics (ASHG) hier.
WES ist eine effiziente und vergleichsweise kostengünstige Alternative zur Sequenzierung des gesamten Genoms, bei der Exons, die Protein-kodierenden Regionen von Genen und angrenzende Sequenzen untersucht werden, um die Diagnose von Mendelschen Störungen, pharmakogenetischen Merkmalen und potenziell komplexen Merkmalen zu erleichtern. WES kostet derzeit etwa 1000 US-Dollar gegenüber etwa 5000 US-Dollar für die Sequenzierung des gesamten Genoms, obwohl der Preis für letzteres weiter sinkt.
Die Mehrzahl der Fälle war pädiatrisch mit neurologischen Phänotypen
Dr. Eng und Kollegen berichteten über die Ergebnisse ihrer ersten 250 Fälle in einer Studie, die letzte Woche veröffentlicht wurde (N Engl J Med 2013; 369: 1502-1511).
Hier konkretisierte sie die Details mit einer Überprüfung von weiteren 950 Fällen. Von den 1200 nicht verwandten Patienten, deren Gewebe in Baylor WES unterzogen wurden, sind 1066 (89%) Kinder unter 18 Jahren und 867 (72%) haben geistige Behinderungen, Anfallsleiden, Entwicklungsverzögerungen oder Autismus.
Die Mehrheit der bestellenden Ärzte waren medizinische Genetiker und Neurologen, die Patienten im pädiatrischen Alter mit neurologischen Phänotypen untersuchten, die zuvor eine Vielzahl von genetischen und anderen (z. B. bildgebenden) Tests ohne ätiologische Diagnose hatten. Andere beobachtete Zustände umfassen Skelettstörungen und pulmonale arterielle Hypertonie.
Die 309 Fälle (26%), die seit Juni 2012 auf molekularer Ebene gelöst wurden, umfassen insgesamt 320 diagnostizierte Krankheiten (einige Patienten hatten 2 molekulare Störungen).
Von WES auf molekularer Ebene gelöste Fälle
| Art der Störung | Nummer (%) |
| Autosomal dominant | 151 (49) |
| Autosomal rezessiv | 110 (36) |
| X-verknüpft | 36 (12) |
| Mitochondriales Genom | 1 (0, 3) |
| Zwei molekulare Störungen | 11 (4) |
| Gesamt | 309 |
In mehreren Fällen lieferte WES starke Hinweise auf Pathogenität und wies die Ärzte auf eine andere Managementstrategie als vor der Diagnose hin.
WES enthüllte unter anderem "medizinisch umsetzbare" Mutationen, die mit dem Marfan-Syndrom, Morbus Fabry, erblichen Krebssyndromen, Kardiomyopathien und Arrhythmien assoziiert sind.
Ein Beispiel für eine Situation, in der das WES zu Änderungen in der Behandlung führte, waren 3 Patienten, bei denen eine angeborene Myasthenie diagnostiziert wurde.
Die Sequenzierung ergab auch neue Diagnosen, einschließlich eines Prader-Willi-ähnlichen Syndroms mit geistiger Behinderung und autistischen Symptomen im Zusammenhang mit Mutationen in MAGEL2, mitochondrialer Enzephalopathie im Zusammenhang mit FBXL4 und 2 nicht verwandten Fällen von Neurodegeneration mit Eisenansammlung im Gehirn, die auf WDR45 zurückzuführen sind.
20% der Diagnosen wurden in den letzten 3 Jahren in Genen gestellt, die in der Literatur identifiziert und berichtet wurden, so die Forscher.
Und obwohl WES hauptsächlich im pädiatrischen Umfeld eingesetzt wurde, wurde es auch erfolgreich bei Erwachsenen, beim Vorsorge-Screening und bei der pränatalen Identifizierung von Mutationen eingesetzt, die zu fetaler Akinesie und multiplen angeborenen Anomalien führen.
In einem Interview mit Medscape Medical News sagte ASHG-Präsident Jeffrey Murray, MD von der Universität von Iowa, Iowa City, der nicht an der Studie beteiligt war, dass der Großteil der Mutationen Einzelgenstörungen, rezessive und dominante Erkrankungen verursacht. " werden in codierenden Sequenzen gefunden "- daher die Begründung für die Sequenzierung des gesamten Exoms.
Darüber hinaus "ist die Informatik hinter der Sequenzierung des gesamten Exoms für die Interpretation viel zugänglicher. Wenn Sie das gesamte Genom bearbeiten, gibt es Unmengen von Rauschen, die schwer zu durchwaten sind und wissen, was zu tun ist, also [WES] -Grenzen die Menge an Lärm ", bemerkte er.
Die Studie wird teilweise durch Zuschüsse des National Human Genome Research Institute unterstützt. Dr. Eng und Dr. Murray berichten über keine relevanten finanziellen Beziehungen.
63. Jahrestagung der American Society of Human Genetics. Abstract 19, vorgestellt am 23. Oktober 2013.
