Forscher haben einen Mechanismus identifiziert, durch den die Exposition gegenüber Pestiziden das Risiko für die Parkinson-Krankheit (PD) erhöhen könnte.
Ihre neue Studie zeigt, dass Pestizide, die die Aktivität der Aldehyddehydrogenase (ALDH) hemmen, das PD-Risiko um das bis zu 6-fache erhöhen können und dass eine bestimmte genetische Veranlagung dieses Risiko ebenfalls erhöht.
"Neu an diesem Bericht ist, dass wir mehrere Pestizide identifiziert haben, die derzeit verwendet werden und die bisher unbekannt waren, um die ALDH-Aktivität zu hemmen, und wir haben auch Variationen im ALDH-Gen identifiziert, die dazu beitragen, die Empfindlichkeit gegenüber diesen Pestiziden zu bestimmen", sagte der Hauptautor Jeff M. Bronstein, MD, PhD, Professor, Neurologie und Direktor, Bewegungsstörungen, David Geffen School of Medicine, Universität von Kalifornien in Los Angeles.
Die Autoren betonen die Bedeutung des Schutzes für diejenigen, die Pestiziden ausgesetzt sein müssen, sprechen sich aber auch dafür aus, giftige Pestizide vom Markt zu nehmen. Sie schlagen auch mögliche therapeutische Ansätze zur Modulation der ALDH-Enzymaktivität vor, die das Auftreten von PD verringern könnten.
Die Studie wurde in der 4. Februar-Ausgabe von Neurology veröffentlicht.
PEG-Studie
In der Parkinson-Studie zu Umwelt und Genen (PEG) werden in den letzten drei Jahren diagnostizierte PD-Fälle sowie Bevölkerungskontrollen aus drei ländlichen Bezirken Kaliforniens (Fresno, Tulare und Kern) erfasst. Die aktuelle Analyse umfasste 360 Fälle und 816 Kontrollen, die telefonisch befragt wurden, um demografische Daten und Informationen zu Risikofaktoren und der Vorgeschichte ihres Wohn- und Arbeitsortes zu sammeln.
Die Forscher hatten zuvor einen Assay entwickelt, mit dem sie die zelluläre Aktivität von Pestizidmetaboliten beobachten können, die laut Dr. Bronstein in vielen Fällen für die ALDH-Hemmung verantwortlich sind. Unter Verwendung von Neuronen aus der Substantia nigra neugeborener Ratten testeten die Forscher die neuronale Aktivität bei Exposition gegenüber 26 Pestiziden in diesem Assay. Sie stellten fest, dass mehrere Pestizide die ALDH-Aktivität hemmten.
Die ALDH-hemmenden Pestizide fielen in 4 Strukturklassen. Unter den Dithiocarbamaten, die als Metallkomplexe koordinieren, war Ziram am wirksamsten und inhibierte 20% der ALDH-Aktivität. Von den Imidazolen hemmte Benomyl ALDH um 30% und Triflumizol um 13%. Die Dicarboxymide Captan und Folpet hemmten die ALDH-Aktivität um 18% bzw. 17% und das Organochlor-Dieldrin um 8%. Keines der gescreenten Carbamate, Organophosphate oder Triazine hemmte ALDH, noch Paraquat oder Propargit.
Es wird angenommen, dass die ALDH-Hemmung durch eine Chemikalie namens Dihydroxyphenylacetaldehyd (DOPAL) erfolgt, die aus Dopamin hergestellt wird.
Die Forscher berechneten die Exposition von Menschen gegenüber Pestiziden mithilfe eines Computermodells, das Aufzeichnungen über die Verwendung von Pestiziden enthält, die seit 1974 in Kalifornien vorgeschrieben sind. Das Berichtssystem verfolgt den Ort, das Datum, den Typ und die Menge der Wirkstoffe in jeder kommerziellen Pestizidanwendung.
"Wir wissen durch Validierungsstudien, die wir vor einigen Jahren durchgeführt haben, dass Sie durch Einatmen oder Verschlucken eine signifikante Exposition zeigen, wenn Sie sich innerhalb von 500 Metern Entfernung von der Stelle befinden, an der ein Pestizid versprüht wurde", sagte Dr. Bronstein.
Die Ermittler summierten die Anzahl der Pestizide, denen die Teilnehmer entweder bei der Arbeit oder zu Hause oder beidem ausgesetzt waren. Sie ordneten die Teilnehmer einer von drei Gruppen zu: Exposition gegenüber 3 oder mehr Pestiziden, Exposition gegenüber 1 oder 2 Pestiziden oder Exposition gegenüber allen ALDH-hemmenden Pestiziden.
Es wurde festgestellt, dass jedes ALDH-hemmende Pestizid, das auf dem Screening identifiziert und im Untersuchungsgebiet angewendet wurde, mit einem erhöhten PD-Risiko verbunden ist. Die Exposition gegenüber einem ALDH-hemmenden Pestizid sowohl am Arbeitsplatz als auch in Wohngebieten war mit einem 65% igen (im Fall von Benomyl) bis zu einem 6-fachen (im Fall von Dieldrin) Anstieg des PD-Risikos verbunden.
Expositionsabhängiger Trend
Wenn alle ALDH-hemmenden Pestizide sowie die Arbeitsplatz- und Wohnadressen berücksichtigt wurden, gab es einen expositionsabhängigen Trend zur Erhöhung des PD-Risikos im Vergleich zu Teilnehmern, die keinem dieser Pestizide ausgesetzt waren. Das PD-Risiko erhöhte sich bei Exposition gegenüber 3 oder mehr Pestiziden um das 3, 5-fache (95% -Konfidenzintervall, 1, 51 - 8, 30).
"Je mehr dieser Pestizide Menschen ausgesetzt waren oder wie viel sie kumulierten, desto höher ist das Risiko", sagte Dr. Bronstein. "Wenn Sie also 6 von ihnen ausgesetzt waren, war Ihr Risiko viel höher als wenn Sie 1 oder 2 von ihnen ausgesetzt waren."
Obwohl es "faszinierend" wäre, die Ursache einem oder mehreren spezifischen ALDH-hemmenden Pestiziden zuzuschreiben, wäre dies "übergreifend", da nur sehr wenige Teilnehmer nur einem ALDH-hemmenden Pestizid ausgesetzt waren und die Exposition gegenüber den Pestiziden stark korrelierte, so die Autoren schreiben.
Es gab auch Assoziationen zwischen PD und dem Vorhandensein von mindestens 1 Kopie von Klade 2 im ALDH2-Gen, jedoch nur unter Berücksichtigung des Umweltfaktors. "Als wir die Polymorphismen im ALDH-Gen betrachteten, stellten wir fest, dass sie ohne Exposition kein zusätzliches Risiko bergen, aber wenn Sie exponiert waren, machte dies einen großen Unterschied", sagte Dr. Bronstein. "Wenn Sie vielen Pestiziden ausgesetzt wären und einen dieser Polymorphismen hätten, wäre Ihr Risiko bis zu 6-fach höher als wenn Sie nicht ausgesetzt wären."
Ein 6-facher Anstieg des Risikos sei "enorm", fügte Dr. Bronstein hinzu.
Diese Beobachtung trägt wesentlich dazu bei, die viel diskutierte, aber noch nicht bewiesene Theorie zu festigen, dass Gene und Umwelt - in diesem Fall Pestizidexposition - zusammenwirken, um zur Pathogenese der Parkinson-Krankheit beizutragen.
Mögliche Ziele
Die Autoren geben mehrere potenzielle Ziele zur Senkung des PD-Risikos an, von denen eines darin besteht, das Enzym zu hemmen, das DOPAL bildet. Bestehende Medikamente auf dem Markt schützen vor Pestizidtoxizität. Aber nur "Bruchteil", vielleicht 6%, der Personen, die Pestiziden ausgesetzt sind, wird PD bekommen, sagte Dr. Bronstein.
"Wenn wir diese 6% identifizieren und diese Leute darauf setzen könnten [ein Medikament, das vor Pestizidtoxizität schützt], könnte das sehr viel Sinn machen", sagte Dr. Bronstein.
Es gibt viel zu viele Variablen, um darauf hinzuweisen, dass Arbeitnehmer, die Pestiziden ausgesetzt sind, auf ihre genetische Anfälligkeit für Pestizidtoxizität getestet werden, sagte er.
Die Reduzierung der Pestizidexposition durch Maßnahmen wie die Durchsetzung von Vorschriften zum Umgang mit Pestiziden und das Tragen von Handschuhen und Masken ist "die unmittelbarste und naheliegendste Maßnahme", um das PD-Risiko zu verringern, sagte Dr. Bronstein.
Sprühtechniken und Ansätze für die Landwirtschaft ohne Pestizide sollten ebenfalls untersucht werden, sagte er. Außerdem fügte er hinzu: "Wir sollten systematisch die Pestizide durchgehen und herausfinden, welche die gefährlichsten sind, basierend auf modernen Studien, und daran arbeiten, sie vom Markt zu nehmen", wie dies in einigen Fällen bereits erreicht wurde.
Samuel Frank, Associate Professor für Neurologie an der Boston University School of Medicine in Massachusetts und Mitglied der American Academy of Neurology, stimmt dem zu. "Ich würde hoffen, dass wenn es in der wissenschaftlichen Literatur Beweise dafür gibt, dass irgendeine Art von Toxin irgendwo verfügbar ist, es vom Markt genommen wird, aber es funktioniert nicht immer so."
Als Beispiel wies er auf Rotenon hin, das auf natürliche Weise in Wurzeln bestimmter Pflanzenarten wie der Jicama-Rebe produziert wird, die seiner Meinung nach als organisches Pestizid gilt, aber immer noch in Baumschulen verkauft wird. "Wenn Sie in PubMed gehen, werden Sie feststellen, dass es ein Toxin ist, das zur Induktion von Parkinson-Modellen verwendet wird."
Dr. Frank lobte die Studie dafür, dass sie frühere Forschungen zum Beitrag der Pestizidexposition und der Genetik "zusammengebunden" und "sehr spezifische Informationen über den Rahmen" geliefert hat, der der Theorie einer Gen-Umwelt-Verbindung bei Parkinson zugrunde liegt.
Studiere einen "Meilenstein"
Medscape Medical News lud auch Dr. med. Emanuele Cereda, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italien, der die Pestizidexposition bei Parkinson eingehend untersucht hat, ein, diese Studie zu kommentieren. Dr. Cereda sagte, dass dies als "Meilenstein" bei der Erklärung des Zusammenhangs zwischen Pestizidexposition und dem Risiko für Parkinson angesehen werden kann.
"Es gibt jetzt überzeugende Beweise für eine schädliche Gen-Umwelt-Wechselwirkung, die zur PD-Neurodegeneration führt", sagte er.
In einer kürzlich unveröffentlichten Studie untersuchten Dr. Cereda und seine Kollegen die Auswirkungen der Exposition gegenüber Pestiziden bei Vorhandensein eines Genotyps mit niedrigem oder hohem Risiko. "Interessanterweise fanden wir bei der Zusammenfassung von Daten aus allen Studien, die sich auf eine Gen-Umwelt-Interaktion konzentrierten, unabhängig vom beteiligten Gen einen 1, 5-fachen und einen 3-fachen Anstieg des Risikos bei Probanden mit einem Genotyp mit geringem Risiko und einem Genotyp mit hohem Risiko, beziehungsweise."
Dr. Cereda lobte die neue Studie für zusätzliche und wichtige Informationen zur Rolle der kumulativen Pestizidexposition für das PD-Risiko. Und er fand das System, mit dem die Forscher die Exposition von Arbeitnehmern und Bewohnern abschätzten und die genetische Verwundbarkeit bewerteten, "wirklich hilfreich bei der Klärung des Problems einer Dosis-Wirkungs-Beziehung".
Er fügte hinzu, dass die Studie "ein neues Forschungsfeld eröffnet", da jetzt klar ist, dass Pestizide unterschiedliche Wirkmechanismen haben und nicht nur mitochondriale Funktionen hemmen.
"Es gibt noch viel zu tun, aber der eingeschlagene Weg ist vielversprechend."
Die Studie wurde zum Teil vom Nationalen Institut für Umweltgesundheitswissenschaften, dem Nationalen Institut für neurologische Erkrankungen und Schlaganfälle, dem Gesundheitssystem der Veteranenverwaltung, der Michael J. Fox-Stiftung, der Levine-Stiftung und der Parkinson-Allianz finanziert. Die Autoren und Kommentatoren haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Neurologie. 2014; 82: 419 - 426. Abstrakt
