Die Behandlung mit einer von zwei verschiedenen Biotechnologien erhöht die motorischen Fähigkeiten und verlängert das Überleben einiger Säuglinge mit spinaler Muskelatrophie (SMA). Dies geht aus den Ergebnissen von Studien hervor, die heute online im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden.
Die beiden Behandlungen - ein Antisense-Oligonukleotid-Medikament namens Nusinersen und Gentherapie mit AVXS-101 - ermöglichten es jeweils Motoneuronen schwer betroffener Kleinkinder, ein kritisches Protein zu produzieren und klinische Verbesserungen herbeizuführen. Besonders auffällig sind die Auswirkungen der Gentherapie: Viele Kinder erreichen Meilensteine, die bei betroffenen Kindern bisher nicht erreicht wurden.
SMA resultiert aus einer Mutation im "Survival Motor Neuron" -Gen SMN1. Ungefähr 60% der Kinder mit SMA haben Typ 1, wobei die Symptome ab einem Alter von 6 Monaten beginnen. Ohne Unterstützung der Atemwege beträgt die mittlere Lebenserwartung dieser Säuglinge weniger als 2 Jahre. Die Inzidenz von SMA in den USA beträgt 1 von 11.000 Lebendgeburten.
Die Krankheit ist insofern ungewöhnlich, als zwei SMN-Gene auf demselben Chromosom nahe beieinander liegen. Die meisten Patienten haben Mutationen in beiden Kopien von SMN1 und haben keine, eine oder zwei Kopien von SMN2. Patienten mit zwei Kopien von SMN2 haben mildere Fälle, da das zweite Gen die Synthese eines niedrigen Spiegels des SMN-Proteins ermöglicht, den SMN1 nicht produzieren kann.
Antisense-Medikament verbessert die Proteinproduktion
Das Antisense-Medikament Nusinersen (Spinraza, Biogen) ist ein kurzes DNA-ähnliches Molekül, das SMN2 bindet, wo es sich in der Sequenz von SMN1 unterscheidet, das sich an einer entscheidenden Spleißstelle befindet, die in SMN2 deaktiviert ist. Die Bindung an dieser Spleißstelle bedeutet, dass das SMN2-Gen dann korrekt gespleißte Messenger-RNAs codieren kann, wodurch die Zelle viel mehr SMN-Protein produzieren kann.
Zuvor berichtete Daten aus einer offenen Phase-2-Studie zur Dosissteigerung zeigten, dass Säuglinge, die Nusinersen erhielten, im Vergleich zu historischen naturhistorischen Berichten über unbehandelte Säuglinge eine verbesserte Motorik und ein längeres Überleben hatten.
Richard Finkel, MD von der Abteilung für Neurologie am Nemours Kinderkrankenhaus in Orlando, Florida, und Kollegen berichten nun über Ergebnisse einer doppelblinden, scheinkontrollierten Phase-3-Studie, die zeigt, dass das Antisense-Medikament die Ergebnisse für Kinder mit infantiler SMA und zwei verbessert Kopien von SMN2.
Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip 2: 1 für die Behandlung im Vergleich zu einem Scheinverfahren, bei dem es sich um einen kleinen Nadelstich handelte, der mit einem Verband bedeckt war. Von den 121 Säuglingen waren 80 in der Nusinersen-Gruppe und 41 in der Kontrollgruppe.
Eine vorab festgelegte Zwischenbewertung, die durchgeführt wurde, als ungefähr 80 Säuglinge aufgenommen wurden, ergab, dass 21 (41%) von 51 mit Nusinersen behandelten Kindern den motorischen Meilenstein erreichten, der als Verbesserung der neurologischen Untersuchung des Hammersmith-Säuglings definiert wurde, verglichen mit keiner (0%) der 27 Kontrollen (P <0, 001).
Auf der Grundlage dieser vorläufigen Daten wurde die randomisierte Studie vorzeitig abgeschlossen, und die Kinder wurden aufgefordert, im Rahmen einer offenen Verlängerungsstudie fortzufahren. Die endgültigen Ergebnisse dieser Analyse zeigten, dass sich 37 (51%) von 73 behandelten Patienten besserten (22% erreichten die volle Kopfkontrolle, 10% konnten sich umdrehen, 8% konnten sitzen und 1% konnten stehen), verglichen mit null von 37 Säuglingen in der Kontrolle Gruppe.
Das ereignisfreie Überleben, definiert als Zeit bis zum Tod oder Verwendung einer permanent assistierten Beatmung, war bei den behandelten Kindern ebenfalls signifikant höher, insbesondere bei den Kindern mit der kürzesten Krankheitsdauer zum Zeitpunkt des Screenings. Letztendlich waren 39% der Säuglinge in der Nusinersen-Gruppe und 68% in der Kontrollgruppe gestorben oder wurden permanent beatmet. Das Gesamtrisiko für den Tod oder die Notwendigkeit einer permanenten Beatmung war in der Nusinersen-Gruppe um 47% niedriger als in der Kontrollgruppe (Hazard Ratio, 0, 53; 95% -Konfidenzintervall, 0, 32-0, 89; P = 0, 005).
Im Dezember 2016 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration die Verwendung von Nusinersen. Die Ermittler warnen jedoch davor, dass Nusinersen kein Wundermittel ist. "Einige der Säuglinge, die Nusinersen erhielten, starben, keiner erreichte eine normale motorische Entwicklung, und einige brauchten fortgesetzte Fütterung und Beatmungsunterstützung", schreiben sie.
Gentherapie verbessert die Funktion
Im zweiten Ansatz führten Dr. Jerry Mendell vom Forschungsinstitut des Nationwide Children's Hospital und Kollegen SMN1-Gene unter Verwendung des Adeno-assoziierten Virus 9 als Vektor bei 15 Patienten mit Deletionen in beiden SMN1-Genen und Beibehaltung beider Kopien von SMN2 ein.
Drei Patienten erhielten eine niedrige Dosis (6, 7 × 10 13 Virusgenome / kg) und 12 erhielten eine hohe Dosis (2, 0 × 10 14 Virusgenome / kg) in einer einzelnen intravenösen Infusion. Das primäre Ergebnis war die Sicherheit, und das sekundäre Ergebnis war die Zeit bis zum Tod oder die Notwendigkeit einer dauerhaften Beatmungsunterstützung. Unter Verwendung der Skala der motorischen Funktion des Kinderkrankenhauses von Philadelphia (CHOP INTEND) verglichen die Meilensteine der hochdosierten Kohorte mit naturhistorischen Daten von 34 Patienten.
Alle Patienten waren im Alter von 20 Monaten am Leben und ereignisfrei, verglichen mit nur 8% in der Naturgeschichtsgruppe zum gleichen Zeitpunkt. Die CHOP INTEND-Werte stiegen nach der Behandlung mit höherer Dosis um 9, 8 Punkte um 1 Monat und um 15, 4 Punkte um 3 Monate. Von den 12 Patienten, die mit der höheren Dosis behandelt wurden, konnten 11 ohne fremde Hilfe sitzen, 9 konnten sich umdrehen, 11 konnten essen und sprechen und 2 gingen unabhängig voneinander: Fähigkeiten, die in naturhistorischen Studien unbekannt waren. Die Patienten mit niedrigerer Dosis hatten etwas höhere Werte als diejenigen aus der Kohorte der Naturgeschichte.
In bis zu 2 Jahren Follow-up ist keines der 15 Kinder zurückgegangen. Eine wiederholte Gentherapie wäre bei Patienten, die Antikörper gegen das Adeno-assoziierte Virus 9 entwickeln, bei Bedarf kontraindiziert.
Zu den Einschränkungen beider Strategien gehören eine kurze Nachbeobachtungszeit und die Herausforderung, die allen Behandlungen für tödliche Krankheiten gemeinsam ist: Welche neuen Manifestationen werden auftreten, wenn das Überleben die natürlichen Grenzen überschreitet?
In einem begleitenden Leitartikel weist Dr. med. Ans T. van der Ploeg vom Zentrum für lysosomale und metabolische Erkrankungen des Erasmus University Medical Center in den Niederlanden darauf hin, dass beide Ansätze sogar eine "signifikante Verbesserung der motorischen Ergebnisse und des Überlebens" zeigten obwohl die Studiendesigns unterschiedlich sind und die Kinder in der Gentherapie-Studie jünger waren (Median 3, 4 vs. 5, 4 Monate alt). In der laufenden Forschung wird die präsymptomatische Verabreichung von Nusinersen bei Patienten mit SMA in der Familienanamnese untersucht, und bei Neugeborenen-Screening können möglicherweise Patienten ohne Familienanamnese identifiziert werden.
"Die Behandlung von Kindern mit SMA bringt neue Verantwortlichkeiten und einzigartige Dilemmata mit sich. Ärzte müssen mehr denn je darauf achten, Patienten durch standardisierte Bewertungen zu begleiten und Familien bei der Entscheidungsfindung zu unterstützen", schließt Dr. van der Ploeg.
Drei Mitautoren halten Patente für die Abgabe von Adeno-assoziiertem Virus 9 und / oder die Entwicklung von Oligonukleotiden zur Behandlung von SMA, und ein Mitautor hält ein Patent für die Änderung des SMN-Spleißens. Einige der Autoren arbeiten für die Sponsorunternehmen: Biogen / Ionis Pharmaceuticals für Nusinersen und AveXis für die Gentherapie. Der Redakteur hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
N Engl J Med. 2017; 377 (18) 1713-17221732, 1786-1787. Finkel Artikel, Mendell Artikel, Editorial
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