Mary K. Crow, MD, ist Chefarztin und Vorsitzende der medizinischen Abteilung des Krankenhauses für Spezialchirurgie (HSS). Sie ist außerdem Leiterin der Abteilung für Rheumatologie am HSS und eine führende Forscherin für die molekularen Mechanismen, die mit rheumatologischen Erkrankungen verbunden sind. Medscape sprach kürzlich mit Dr. Crow über ihre Arbeit zur Erforschung der pathologischen Grundlagen des systemischen Lupus erythematodes und darüber, wie die Entwirrung der pathologischen Beiträge zum Lupus die Forscher auf neue therapeutische Ziele hinweist.
Medscape: Ihre Forschung beinhaltet das Studium der Biologie hinter Autoimmunerkrankungen, einschließlich Lupus. Wie sind Sie zu dieser Arbeit gekommen?
Dr. Crow: Ich denke, es ist so, dass für viele Lupus-Ermittler, die Wissenschaftler sind, die erste Begegnung mit einem Lupus-Patienten ihre Karriere beeinflusst hat. Das war bei mir der Fall. Der allererste Patient, den ich als Medizinstudent sah, bei dem ich die primäre Person war, die den Patienten untersuchte, war ein Lupus-Patient - ein junges Mädchen. Es ist nur sehr überzeugend, wenn man darüber nachdenkt, wie schwer die Krankheit sein kann, wie schwächend und lebensverändernd sie sein kann und wie interessant sie aus immunologischer Sicht ist.
Ich war immer sehr an Autoimmun-Selbstreaktivität interessiert. Warum sollte das Immunsystem auf sich selbst und seine eigenen Zellen abzielen? Mein Interesse kommt wirklich von der Neugier und dem Versuch zu verstehen, warum sich eine Krankheit auf diese Weise entwickeln würde - auf das Selbst abzielen.
Medscape: Wie definieren Sie Lupus?
Dr. Crow: Lupus ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die viele verschiedene Organsysteme betrifft - vielleicht die meisten Organsysteme. Es basiert auf einer gestörten Regulation des Immunsystems, wobei das Immunsystem über viele Jahre hinweg im Allgemeinen nachhaltig aktiviert wird und das Ergebnis die Produktion von Autoantikörpern, die Produktion vieler Immunmediatoren, Zytokine und anderer Faktoren ist, die dann Entzündungen auslösen und letztendlich Organschäden. Die Krankheit ist sehr faszinierend und konzentriert sich auf die Reaktivität gegenüber Bestandteilen unserer eigenen Zellen, insbesondere Nukleinsäuren und Partikeln, die Nukleinsäuren und Proteine enthalten.
Eines unserer Hauptinteressengebiete über einen Zeitraum von etwa 15 Jahren basiert auf der Beobachtung, dass Typ-I-Interferon, das typischerweise im Rahmen einer Virusinfektion produziert wird, bei den meisten Lupus-Patienten nachhaltig aktiviert wird. Unser Verdacht ist, dass die Überproduktion von Typ-I-Interferon ein sehr grundlegendes Problem bei Lupus ist, das zu all dieser Autoimmunität und Entzündung beiträgt.
Medscape: Ein Teil Ihrer Arbeit zeigt, dass Interferon bei Lupus-Patienten bestimmte Genexpressionsprofile auslöst, richtig?
Dr. Crow: Richtig. Wie Sie im Verlauf einer Virusinfektion sehen können, wird das Interferon von einer Reihe verschiedener Zelltypen produziert und wirkt dann über den Interferonrezeptor auf andere Zellen. Durch diesen Mechanismus wird dann die Expression vieler verschiedener Gene aktiviert oder induziert - Hunderte verschiedener Gene, die alle für ein gesundes Individuum bestimmt sind, um die Kontrolle einer Virusinfektion zu steuern.
Wenn diese Reaktion jedoch im Laufe der Zeit anhält, verursacht sie Probleme. Die Art und Weise, wie wir normalerweise die Aktivierung des Typ I-Interferonweges nachweisen, besteht darin, Zellen von Patienten zu untersuchen und tatsächlich auf die eine oder andere Weise die Aktivierung der Hunderte von Genen zu messen, die durch Typ I-Interferon induziert werden. Wir konzentrieren uns jedoch wirklich darauf, drei oder vier spezifische Gene zu messen, um das zu erhalten, was wir die Interferon-Genexpression als "Signatur" bezeichnen. Diese Interferonsignatur ist ein Merkmal der meisten Patienten mit Lupus.
Das Endziel
Medscape: Ist das ultimative Ziel, Biomarker und schließlich Therapien für Lupus zu identifizieren?
Dr. Crow: Das Endziel bei der Charakterisierung dieser Interferonsignatur besteht darin, wirklich zu verstehen, woher sie kommt. Was treibt es an? Unsere Idee ist, dass die Krankheit durch die Wirkung von Interferon von unserer eigenen DNA oder RNA angetrieben wird. Wir glauben, dass die [Interferon-Genexpressionssignatur] ein guter Biomarker für diesen wichtigen Mechanismus ist, aber es gibt wahrscheinlich andere bessere Methoden zur Messung der Krankheitsaktivität.
Es könnte sicherlich ein Biomarker für die potenzielle Reaktion auf einige der Therapeutika sein, die entwickelt werden, um auf den Interferonweg abzuzielen. Ich denke, dies ist immer noch eine Frage, die durch mehr Daten unterstützt werden muss. Mindestens eine Studie [1] hat jedoch gezeigt, dass Patienten mit einer hohen Interferonsignatur eine robustere Reaktion auf einen Antikörper zeigen, der den Typ-I-Interferonrezeptor blockiert. Das Messen der Interferonsignatur könnte letztendlich ein guter Weg sein, um die Patienten zu identifizieren, die eher auf bestimmte Therapeutika ansprechen.
Medscape: Und wenn wir diese speziellen Profile im Zusammenhang mit Lupus identifizieren, werden wir bald neue Therapien sehen?
Dr. Crow: Ich denke, es gibt eine Reihe möglicher Möglichkeiten, wie dieser Weg therapeutisch angestrebt werden kann. Ich versuche, das gesamte Szenario, das zu dieser Interferon-Signatur führt, logisch zu durchdenken. Wir müssen herausfinden, was die Treiber für die Produktion von Interferon sind und welche molekularen Wege an dieser Produktion beteiligt sind. Und sobald es von verschiedenen Zellen produziert wird, können Sie darüber nachdenken, auf die Zellen abzuzielen, die die Hauptproduzenten von Interferon sind. Sie können auch über den Ansatz nachdenken, der derzeit in therapeutischen Studien getestet wird: Blockierung des Rezeptors für Interferon.
Ein weiterer möglicher Ansatz besteht darin, Komponenten der Signalwege stromabwärts des Rezeptors anzuvisieren. Ein Beispiel dafür könnte ein Janus-Kinase (Jak) -Inhibitor sein. Es gibt Inhibitoren von Jak-STAT-Pfaden, die derzeit verfügbar sind, und andere, die sich in der Entwicklung befinden. Ich denke, es gibt viele verschiedene Schritte auf dem gesamten Weg, die zu dieser Interferonsignatur beitragen und möglicherweise gezielt eingesetzt werden könnten. Eines der Ziele, um mehr über die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen zu erfahren, besteht darin, ein Gefühl dafür zu bekommen, wie dieser Weg am produktivsten unterbrochen werden kann.
Medscape: Inwieweit wird Lupus als genetisch angesehen?
Dr. Crow: Wir sprechen normalerweise davon, dass Lupus sowohl von genetischen Faktoren als auch von Umweltauslösern beeinflusst wird - und auch nur von Zufallsfaktoren. Mit Zufallsfaktoren meine ich, dass es viele verschiedene Möglichkeiten gibt, Zellen zu aktivieren - oder auch nicht. In Bezug auf die Genetik wurden in den letzten Jahren immer mehr Untersuchungen und Daten zur Verfügung gestellt, um die Bereiche des Genoms zu identifizieren, die mit dem statistischen Risiko einer Lupusdiagnose verbunden sind. Eine interessante Frage ist, ob diese Regionen des Genoms tatsächlich an der Kodierung von Proteinen beteiligt sind, die möglicherweise direkt an der Krankheit beteiligt sind. oder eher, sind diese Varianten in regulatorischen Regionen, die ein nahe gelegenes Gen oder sogar viele entfernte Gene kontrollieren könnten oder etwas tun, was wir noch nicht verstehen? Ich denke, die aktuelle Ansicht ist, dass sich die meisten Bereiche des Genoms, die mit der Krankheit assoziiert sind, in regulatorischen Regionen befinden. Wir müssen viel über die Auswirkungen der Genetik lernen.
Eine Reihe der genetischen Risikovarianten wurde verfolgt oder auf Teile des Interferonweges abgebildet, in der Nähe von Genen, die Proteine codieren, die entweder an der Induktion von Interferon oder der Reaktion auf Interferon beteiligt sind. Es besteht kein Zweifel, dass die genetische Variation eine gewisse Rolle dabei spielt, inwieweit ein Individuum diesen Weg aktivieren wird. Es gibt eindeutig zusätzliche genetische Faktoren, die andere Aspekte des Immunsystems beeinflussen und wahrscheinlich sehr wichtig dafür sind, ob Sie einen bestimmten Autoantikörper herstellen. Viele genetische Varianten - wahrscheinlich über hundert - können ins Spiel kommen, und sie werden sicherlich bei jedem Individuum ein bisschen anders sein.
Medscape: Gibt es bekannte Umweltauslöser für Lupus?
Dr. Crow: Es war schwierig, den einen oder anderen spezifischen Faktor zu bestimmen. Es gibt wahrscheinlich externe Auslöser wie ultraviolettes Licht und auch interne Auslöser, die sehr wichtig sein könnten. Ein interner Auslöser - und ich habe es bereits erwähnt - ist unsere eigene Nukleinsäure. Es kann Situationen geben, in denen unsere DNA oder RNA dem Immunsystem zur Verfügung steht und es aktiviert, ähnlich wie ein Virus das Immunsystem aktivieren kann.
Und dann ist da noch das ganze Konzept, dass Stress ein Faktor ist. Ich denke, es gibt Unterstützung für die Annahme, dass eine oxidative Modifikation der Proteine der Zelle oder anderer Teile unserer Zellen eine Rolle bei der Aktivierung des Immunsystems auf eine Weise spielen kann, die Autoimmunität erzeugt. Insbesondere im Bereich der Umweltauslöser muss noch viel mehr Arbeit geleistet werden.
Lupusrisiko und die Zukunft der Behandlung
Medscape: Haben Sie Ratschläge, wie Ärzte Patienten zur Reduzierung des Lupusrisikos beraten können?
Dr. Crow: Das ist eine schwierige Frage. Eine rechtzeitige Diagnose ist sicherlich wichtig. Ein wichtiger Punkt ist, dass Lupus wirklich eine klinische Diagnose ist. Ich glaube nicht, dass wir allein genug Vertrauen in einen Bluttest haben, egal ob es sich um einen traditionellen Bluttest wie die Messung von Anti-DNA-Antikörpern oder Komplementspiegeln oder um neuere Biomarker wie die Interferonsignatur oder andere Genexpressionsmuster handelt. Die Krankheit hat ein komplexes Krankheitsbild, und ich denke, Sie brauchen einen erfahrenen Arzt, normalerweise einen Rheumatologen, um sowohl das Krankheitsbild als auch die Labordaten für eine Diagnose zusammenzustellen.
Wenn der Patient einige der klinischen Manifestationen von Lupus hat (und diese können variiert werden, von Hautausschlag über Nierenprobleme über Arthritis bis hin zu Fieber), müssen der Patient und der Arzt sehr aufmerksam sein, dass Lupus eine Möglichkeit und Reihenfolge ist Bluttests. Wenn das Bild dann zu Lupus passt, ist es meiner Meinung nach am besten, sich an einen Rheumatologen mit Fachkenntnissen in Lupus zu wenden, um das Problem zu lösen.
Medscape: Sie untersuchen auch, wie das Geschlecht eines Patienten Lupus beeinflusst, richtig?
Dr. Crow: Ja. Dies ist ein relativ neues Projekt für uns und wird von meinem Kollegen Dr. Mikhail Olferiev im Labor geleitet. Wir untersuchen die Auswirkungen von Sex auf Lupus. Sie wissen wahrscheinlich, dass Lupus sehr stark auf Frauen ausgerichtet ist: Vielleicht bekommen acht- oder neunmal mehr Frauen als Männer Lupus. Wir analysieren Daten von männlichen und weiblichen Lupus-Patienten und gesunden Spendern, um zu verstehen, warum Frauen häufiger Lupus bekommen als Männer. Wir denken auch umgekehrt darüber nach und fragen: Sind Männer vor Lupus geschützt, basierend auf molekularen Mechanismen, die bei Männern ins Spiel kommen, die bei Frauen nicht aktiv sind?
Medscape: Wird angenommen, dass Hormone einen Beitrag leisten?
Dr. Crow: Im Allgemeinen ja, und ich denke, dass Hormone eine Rolle bei der Aktivität des Immunsystems spielen, einschließlich vielleicht der bei Lupus beobachteten. Aber die extreme sexuelle Verzerrung, die Sie bei Lupus sehen, steht in keinem Verhältnis zu dem, was auf hormonelle Effekte zurückzuführen ist. Ein vorgeschlagener Mechanismus, über den Forscher derzeit nachdenken, ist die Rolle des X-Chromosoms und seiner Chromosomendosis.
Frauen haben zwei X-Chromosomen und Männer haben eines. Gibt es etwas, das mit Mechanismen bei der sogenannten Inaktivierung von X-Chromosomen zusammenhängt? Dies ist ein wichtiger Mechanismus bei Frauen, der die Expression von X-Chromosomengenen zwischen Männern und Frauen ausgleicht. Es gibt komplexe Mechanismen, die an der Inaktivierung der X-Chromosomen beteiligt sind. Könnte es etwas geben, das in diesem Prozess schief geht und zu dieser sexuellen Verzerrung beitragen könnte? Wir schauen uns unsere RNA-Sequenzierungsdaten an, um zu sehen, ob wir einige Hinweise dazu bekommen können.
Medscape: Wo sehen Sie Ihre Forschungsrichtung, etwa 10 Jahre später? Und können Sie über die Zukunft der Lupustherapie sprechen?
Dr. Crow: Ich denke, dass unser eigenes Labor zusammen mit vielen Labors auf der ganzen Welt immer tiefer in das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen von Lupus eintaucht. Wenn wir detailliertere Einblicke erhalten, werden wir wahrscheinlich bessere Ideen haben, wie wir Therapien für die Krankheit entwickeln können. Meiner Meinung nach entwickeln sich Lupustherapeutika, ohne Zweifel, dass wir uns alle voneinander unterscheiden. Wenn Sie einen Patienten mit einer Krankheit oder eine Gruppe von Patienten mit einer Krankheit betrachten, wird sich die Krankheit nicht auf die gleiche Weise von einer Person zur anderen manifestieren.
Bei einer Krankheit wie Lupus ist die personalisierte Medizin besonders attraktiv, da sich die Krankheit auf so viele Arten manifestieren kann. Sie können also fragen: Wie kommen wir bei Patienten mit Arthritis zur zugrunde liegenden Biologie? Und wie unterscheidet sich das von einem Patienten mit Nephritis? Und vielleicht werden wir eines Tages in der Lage sein, Medikamente auf biologische Mechanismus-spezifische Weise gezielt einzusetzen.
Gleichzeitig denke ich, dass Lupus eine definierbare Krankheit ist, die einige sehr definierbare biologische Grundlagen haben wird. Ich denke im Allgemeinen, dass eine anhaltende Aktivierung des angeborenen Immunsystems - wobei die Interferonantwort vom Typ I ein sehr wichtiger Teil davon ist - diesen gemeinsamen Grundfaden darstellen könnte. Schließlich könnte sich die Lupustherapie zu einem Ansatz entwickeln, der ein Medikament verwendet, das auf einen gemeinsamen molekularen Mechanismus bei der Mehrheit der Patienten abzielt, dann aber eine zweite oder dritte Therapie hinzufügt, die stärker auf die besonderen klinischen Merkmale des einzelnen Patienten ausgerichtet ist. Wir müssen abwarten und sehen.
