Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine systemische Autoimmunerkrankung, bei der Antiphospholipid-Antikörper (aPL) das Risiko für Thrombose, Schwangerschaftsmorbidität und andere nicht-thrombotische Komplikationen wie Thrombozytopenie erhöhen.
Doruk Erkan, MD, MPH
Dank der konzertierten Bemühungen einer kleinen, aber aktiven Gemeinschaft von Forschern hat sich unser Verständnis dieser seltenen Krankheit erweitert, und es besteht die Hoffnung, dass die lebensbedrohlichen Komplikationen von APS durch eine ordnungsgemäße Identifizierung und Behandlung der Patienten begrenzt werden können.
In den letzten zwei Jahrzehnten war Dr. med. Doruk Erkan, MPH, führend auf dem Gebiet der APS. Erkan ist Associate Physician-Scientist am Barbara Volcker Center für Frauen und rheumatische Erkrankungen, Associate Rheumatologist am Hospital for Special Surgery und Associate Professor für Medizin an der Weill Cornell Medicine in New York, NY um diese seltene und herausfordernde Krankheit optimal zu klassifizieren, zu diagnostizieren und zu behandeln. Medscape hat kürzlich mit ihm über APS und seine Forschung gesprochen.
Diagnostische Herausforderungen
Medscape: Sie haben kürzlich einen Überblick über APS im New England Journal of Medicine mitautorisiert. [1] Sie haben im vergangenen Oktober auch an einer APS-Sitzung mit dem Titel "The Scary Stuff" [2] beim jährlichen wissenschaftlichen Treffen des American College of Rheumatology (ACR) in Chicago teilgenommen. Welche besonderen Herausforderungen wollten Sie bei der Diagnose dieser Krankheit ans Licht bringen? Ist APS wirklich so beängstigend?
Erkan: Das Hauptziel unseres Artikels im New England Journal of Medicine, der von Dr. David Garcia von der Medizinischen Fakultät der Universität Washington in Seattle verfasst wurde, war die Aufklärung von Allgemeinärzten über APS angesichts der erheblichen Herausforderungen im Zusammenhang mit der APS-Diagnose. Während der ACR-Sitzung habe ich auch diese diagnostischen Herausforderungen zusammengefasst, die ich manchmal als beängstigend empfinde.
Eine große Herausforderung ist das begrenzte Bewusstsein für das Syndrom, das zu Frustration, Fehldiagnose und Überdiagnose des Patienten führt. Patienten sind frustriert, weil sie oft keinen Fachmann finden, der ihre Krankheit verstehen und behandeln kann. Dieses eingeschränkte Bewusstsein kann sowohl zu Fehldiagnosen aufgrund fehlender Anzeichen und Symptome als auch zu Überdiagnosen aufgrund einer Überinterpretation von aPL-Tests führen.
Um nur ein Beispiel zu nennen: Ein junger Patient mit tiefer Venenthrombose kann in die Notaufnahme gehen. Ärzte dürfen APS nicht in die Differentialdiagnose einbeziehen und daher möglicherweise keine aPL-Tests anordnen. Dies ist eine falsche (oder verpasste) Diagnose. Das andere Szenario besteht darin, dass Ärzte bei diesem Patienten aPL-Tests bestellen. Aufgrund leicht erhöhter aPL-Testergebnisse zu einem bestimmten Zeitpunkt können sie den Patienten jedoch mit APS diagnostizieren. Dies ist eine Überdiagnose. Ich glaube nicht, dass es viele Krankheiten wie APS gibt, bei denen sowohl Fehldiagnose als auch Überdiagnose Probleme auf derselben Ebene herausfordern.
Medscape: Wie empfehlen Sie Ärzten und Rheumatologen angesichts dieses begrenzten Bewusstseins, diese Patienten zu erkennen? Und was empfehlen Sie dann für die richtige Diagnose?
Erkan: Es gibt einige rote Fahnen, wenn Ärzte über aPL nachdenken sollten. Beispielsweise sind junge Patienten mit Blutgerinnseln, ungeklärter leichter Thrombozytopenie oder Patienten mit ungeklärten Schwangerschaftsverlusten, insbesondere solche, die während später Schwangerschaften auftreten, wichtige rote Fahnen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ist eine Blutuntersuchung, die routinemäßig vor chirurgischen Eingriffen angeordnet wird. Ein Patient mit einem erhöhten aPTT sollte weiter auf aPL untersucht werden. Patienten mit einem falsch positiven Syphilis-Test sollten ebenso wie Patienten mit systemischen Autoimmunerkrankungen, insbesondere Patienten mit Lupus oder Lupus-ähnlichen Erkrankungen, eine rote Fahne hissen.
Die Diagnose von APS sollte bei Patienten mit anhaltenden aPL-Profilen mit mittlerem bis hohem Risiko in Betracht gezogen werden, wenn sie klinische Probleme im Zusammenhang mit aPL haben. In der klinischen Praxis ist meine Definition eines aPL-Profils mit mittlerem bis hohem Risiko ein positiver Lupus-Antikoagulans-Test und / oder ein aPL-ELISA-Test (Anticardiolipin-Antikörper oder Anti-Beta- 2- Glycoprotein-I-Antikörper IgG / M) von 40 GPL / MPL oder höher.
Medscape: Gibt es Tools, die Ärzten helfen können, wenn es darum geht, APS richtig zu diagnostizieren?
Erkan: Es gibt Klassifizierungskriterien für APS, jedoch keine diagnostischen Kriterien. Klassifikation und Diagnose sollten als zwei getrennte Konzepte betrachtet werden. Klassifizierungskriterien werden für Forschungsstudien formuliert; Wenn Sie eine klinische Forschungsstudie durchführen, besteht das Ziel darin, eine einheitliche Gruppe von Patienten zu erfassen. Sie müssen nicht alle APS-Patienten erfassen, auch solche mit sehr seltenen Manifestationen. Wenn Sie jedoch diagnostische Kriterien entwickeln, sollte das Ziel darin bestehen, alle möglichen Patienten zu erfassen, einschließlich Patienten mit seltenen Krankheitsmanifestationen.
Aus den oben genannten Gründen können die Klassifizierungskriterien als Leitfaden für die diagnostischen Überlegungen verwendet werden, sie sollten jedoch nicht das einzige Werkzeug sein. Die Diagnose von APS (oder einer anderen Krankheit in dieser Angelegenheit) ist ein sehr komplexer Prozess, der die Interpretation von aPL-Tests einzeln und als Ganzes (aPL-Profil) sowie die Bewertung der klinischen Symptome und anderer Risikofaktoren wie Thrombose umfasst. dann kommen Sie mit der Diagnose auf der Grundlage dieses Denkens.
Die aktuellen APS-Klassifizierungskriterien sind tatsächlich 20 Jahre alt [3] mit mehreren Einschränkungen (z. B. erfassen sie nicht einige der relativ häufigen aPL-bezogenen Manifestationen). Derzeit werden multidisziplinäre internationale Anstrengungen (fach- und datengesteuert) unternommen, um neue Klassifizierungskriterien für APS zu entwickeln [4], ein Projekt, das vom ACR und der Europäischen Liga gegen Rheuma (EULAR) unterstützt wird.
Management-Herausforderungen
Medscape: Welche Managementstrategie wird empfohlen, nachdem bei Patienten APS diagnostiziert wurde?
Erkan: APS hat ein breites Spektrum klinischer Manifestationen. Angenommen, Sie haben einen Patienten mit einem anhaltenden aPL-Profil mit mittlerem bis hohem Risiko. Erstens kann dieser Patient keine aPL-bezogenen Symptome und somit kein APS haben. Zweitens können thrombotische Komplikationen auftreten, die von makrovaskulären Erkrankungen (z. B. tiefe Venenthrombose) über mikrovaskuläre Erkrankungen (z. B. diffuse Alveolarblutung, aPL-Nephropathie) bis hin zu katastrophalem APS (multiple Organthrombose, die im Allgemeinen mit thrombotischer Mikroangiopathie assoziiert ist) reichen. Drittens besteht bei weiblichen Patienten ein Risiko für eine schwangerschaftsbedingte Morbidität. Und schließlich können sich nicht-thrombotische Probleme entwickeln, wie Thrombozytopenie, Anämie, kognitive Dysfunktion oder Herzklappenerkrankungen. Je nachdem, wie sich diese Patienten präsentieren, ist eine andere Managementstrategie erforderlich.
Bei Patienten ohne Ereignisse, bei denen Sie nach einer primären Thromboseprävention suchen, geht es hauptsächlich um die Frage, ob niedrig dosiertes Aspirin verwendet werden soll oder nicht, das auf der Grundlage retrospektiver Studien wirksam sein kann. Es gibt jedoch keine prospektiven Daten, die dies belegen es verhindert das erste Gerinnsel. [5] Ich denke, dass die Verhinderung des ersten Gerinnsels durch Eliminierung anderer Thrombose- und Risikofaktoren wie Antibabypillen wichtiger ist als die Gabe von Aspirin, wenn Patienten keine anderen kardiovaskulären Risikofaktoren haben. Wir haben kürzlich einen Übersichtsartikel zur primären Thromboseprävention bei aPL-positiven Patienten [6] fertiggestellt, in dem wir niedrig dosiertes Aspirin nur für aPL-positive Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko empfehlen.
In Bezug auf die Prävention wiederkehrender Thrombosen wird kontrovers diskutiert, ob internationale normalisierte Verhältnisbereiche (INR) von 2-3 gegenüber 3-4 verwendet werden sollen: mäßig gegenüber hoher Intensität. Nach retrospektiven Studien, die zeigten, dass eine hohe Intensität wirksamer ist als eine mäßige Intensität [7], zeigten zwei randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) keinen Unterschied zwischen einer Antikoagulation mittlerer und hoher Intensität. [8, 9] Angesichts der Tatsache, dass etwa 75% der Patienten in diesen RCTs eine Venenthrombose in der Vorgeschichte hatten, sind Ärzte im Allgemeinen mit der Anwendung einer Antikoagulation mittlerer Intensität nach der ersten Venenthrombose zufrieden. Bei der arteriellen Thrombose haben einige Gruppen immer noch eine hohe Intensität, da nur 25% der Patienten in RCTs arterielle Ereignisse hatten und die retrospektiven Studien zeigen, dass eine INR von 3-4 wirksamer ist. [7] Ich persönlich halte die INR der Patienten im Bereich von 2, 5 bis 3 und füge Aspirin hinzu, wenn sie zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren haben. Dies entspricht der Empfehlung einer Arbeitsgruppe des 15. Internationalen Kongresses zu aPL (September 2016). [10]
Mikrothrombotische APS- und katastrophale APS-Patienten sind im Allgemeinen schwierig zu behandeln, obwohl sie unterschiedlich sind. Patienten mit katastrophalem APS werden normalerweise wegen ihrer multiplen Blutgerinnsel aufgenommen, während Patienten mit mikrothrombotischem APS in Ihrer Klinik mit Nieren- oder Lungenerkrankungen auftreten können. Diese Patienten sprechen normalerweise nicht auf eine Antikoagulation an, und im Laufe der Jahre haben wir versucht, die Rolle der Immunsuppression [11, 12] für diese Patienten zu verstehen. Immunsuppression, bessere klinische Studien und ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen werden für die Verbesserung ihrer Versorgung von entscheidender Bedeutung sein.
Medscape: Es scheint, dass diese Patienten extrem kompliziert sind. Werden sie normalerweise von Rheumatologen verfolgt? Was ist der beste Ansatz für die Koordination ihrer Pflege?
Erkan: Ich stimme zu. Einige Patienten sind extrem kompliziert, aber nicht alle. Patienten mit einzelnen thrombotischen Ereignissen oder Schwangerschaftsmorbidität können leicht von ihren Hämatologen bzw. Geburtshelfern behandelt werden. Fast die Hälfte dieser Patienten leidet an Lupus oder einer anderen systemischen Autoimmunerkrankung. Diese Patienten werden normalerweise von Rheumatologen behandelt. Da das Krankenhaus für Spezialchirurgie ein wichtiges Überweisungszentrum für APS ist, erhalten wir im Allgemeinen Überweisungen für alle Arten von aPL-positiven Patienten, einschließlich Patienten mit schwer zu behandelnden aPL-Manifestationen, wie z. B. Patienten mit rezidivierender Thrombose oder Schwangerschaftsverlusten, mikrothrombotisch Manifestationen und / oder nicht-thrombotische Manifestationen.
Kommunikation ist sehr wichtig für die Koordinierung der Versorgung bei jeder Krankheit, insbesondere aber für APS. Zum Beispiel sage ich meinen Patienten immer, dass sie mich wissen lassen müssen, dass ich mit ihren Ärzten sprechen kann, wenn sie operiert werden sollen, was das Thromboserisiko weiter erhöht - und viele von ihnen Warfarin erhalten perioperativer Plan. Die Planung von chirurgischen Eingriffen vor und nach dem Eingriff ist der Schlüssel. [13] Ein weiteres Beispiel ist das Management von katastrophalen APS-Patienten. Stationäre Beratungsteams sollten in ständiger Kommunikation über E-Mails, Telefonanrufe und persönliche Besprechungen stehen, da sich der Zustand eines Patienten von Minute zu Minute ändern kann und schwierige Entscheidungen (wie die Fortsetzung der Antikoagulation trotz Blutung) möglicherweise multidisziplinär erforderlich sind.
Zusammenarbeit zur Adressierung von APS
Medscape: Sie sind Gründungsmitglied und Co-Vorsitzender von APS ACTION. [11] Kannst du mir etwas über diese Gruppe erzählen?
Erkan: APS ACTION (APS-Allianz für klinische Studien und internationale Vernetzung) wurde im Jahr 2000 mit dem primären Ziel gegründet, groß angelegte multizentrische Forschung und klinische Studien bei anhaltend aPL-positiven Patienten zu entwerfen und durchzuführen. [14] Durch das Engagement und die harte Arbeit von 57 APS ACTION-Mitgliedern aus 33 internationalen Zentren verfügen wir über mehrere wichtige laufende Forschungsaktivitäten, darunter (1) eine multizentrische webbasierte klinische Datenbank und ein Repository ("Register") von aPL-positiven Patienten (derzeit 800 Patienten eingeschlossen); (2) Durchführung von Beobachtungsuntersuchungen auf der Grundlage der Registrierungsdaten, um unser Verständnis der Krankheit zu fördern; (3) Standardisierung von aPL-Tests durch den Einsatz von APS ACTION-Kernlabors weltweit; (4) Identifizierung der Einschränkungen in der vorhandenen aPL / APS-Literatur; und (5) Austauschprogramme für junge Wissenschaftler, um nur einige zu nennen. Außerdem ist APS ACTION an klinischen APS-Studien beteiligt, manchmal in Zusammenarbeit mit anderen Organisationen. Unsere Beteiligung kann zwischen dem Entwerfen, Durchführen, Unterstützen oder der Teilnahme an diesen Projekten variieren.
Medscape: Was hat Ihnen das Register über den natürlichen Krankheitsverlauf gesagt? Haben Sie etwas gelernt, indem Sie all diese Patienten zusammenbringen konnten?
Erkan: Eine unserer ersten registrierungsbezogenen Studien [15] befasst sich mit den Auswirkungen der gleichzeitigen Lupusdiagnose bei aPL-positiven Patienten. Wir diskutieren allgemein, wie die aPL-Positivität die Präsentation bei Lupus-Patienten verändert. In dieser Studie stellten wir die gegenteilige Frage: Wie wird die gleichzeitige Diagnose von Lupus die Darstellung eines aPL-positiven Patienten verändern? Wir stellten die Hypothese auf, dass aPL-positive Patienten mit Lupus ein höheres Thromboserisiko haben würden, und interessanterweise stimmte dies nicht. Die Häufigkeit von Thrombosen war bei aPL-positiven Patienten mit oder ohne Lupus ebenso verteilt wie Schwangerschaftsprobleme. Die Diagnose von Lupus bei Patienten mit anhaltend positivem aPL war jedoch mit einer erhöhten Häufigkeit von Thrombozytopenie, hämolytischer Anämie, niedrigen Komplementspiegeln und positiven IgA-Anti-Beta- 2- Glykoprotein-I-Antikörpern verbunden.
Ich sollte auch erwähnen, dass das APS ACTION-Register sowohl die klinische Datenbank als auch das Repository enthält, in dem wir jährlich klinische Daten und Blut von Patienten sammeln. Das klinische Repository als zuverlässige und nützliche Forschungsressource für APS steht internen und externen Forschungsanwendungen offen. Ich sage, dass es eine verlässliche Quelle ist, weil unser jüngstes Papier, das auf einer Studie basiert, die von Dr. Savino Sciascia von der Universität Turin (Turin, Italien) und Dr. Maria Laura Bertolaccini vom St. Thomas Hospital (London, Vereinigtes Königreich) durchgeführt wurde, gezeigt hat dass die Ergebnisse der für die Aufnahme in das Register verwendeten aPL-ELISA-Tests gut mit den Ergebnissen der APS ACTION-Kernlaboratorien übereinstimmen. [16]
Medscape: Haben Sie eine Abschiedserklärung für unsere Leser?
Erkan: Wir arbeiten mit den Patientenorganisationen zusammen, um das Bewusstsein für diese potenziell lebensbedrohliche Krankheit zu schärfen. Beispielsweise unterstützte APS ACTION in Zusammenarbeit mit der APS Foundation of America, der APS Foundation of Australia und APS Support UK gemeinsam den Weltthrombosetag 2018 (13. Oktober). Das primäre Ziel war es, das APS-Bewusstsein in der Thrombose-Community und darüber hinaus zu stärken.
Wir konzentrieren uns auch auf die Ausbildung von Ärzten. Auf der Grundlage einer Zusammenarbeit zwischen dem Krankenhaus für Spezialchirurgie und der Medizinischen Fakultät der Universität Lothringen (Nancy, Frankreich) wurde kürzlich ein kostenloses APS iBook zum Herunterladen entwickelt, das die wichtigsten Punkte (sowohl in Englisch als auch in Französisch) enthält die Diagnose und Behandlung von APS-Patienten.
Zusammenfassend ist APS kompliziert, obwohl wir versuchen, APS-Patienten so viel wie möglich zu helfen.
