Eine finnische Forschungsgruppe hat bei 13 Kindern mit Osteoporose oder Skelettdysplasie im Kindesalter in sechs nicht verwandten Familien eine Mutation im SGMS2-Gen identifiziert, das für ein am Sphingolipid-Metabolismus beteiligtes Enzym kodiert.
"Unsere Entdeckung von Genen [Mutationen] ist wichtig, da es sich um eine Gruppe von Molekülen handelt, nämlich Sphingolipide, die bisher nicht an Osteoporose oder Knochenerkrankungen beteiligt waren", sagte der leitende Autor Dr. med. Outi Mäkitie von der Universität Helsinki in Finnland gegenüber Medscape Medizinische Nachrichten in einer E-Mail.
"Es war für uns überraschend, dass andere Mutationen im selben Gen auch eine viel schwerere Skelettstörung - eine Skelettdysplasie - mit schwerer Kleinwuchsform und Knochendeformitäten verursachen können", fügte sie hinzu.
Die Studie mit der Hauptautorin Minna Pekkinen, PhD, ebenfalls von der Universität Helsinki, wurde online am 19. Februar in JCI Insight veröffentlicht.
"Diese [Forschung] wird anderen Patienten mit einer ähnlichen Knochenerkrankung helfen, eine spezifische Diagnose zu erhalten", und sie wird dazu beitragen, die genetische Beratung in betroffenen Familien zu informieren, bemerkte Mäkitie.
Darüber hinaus "kann diese Entdeckung auf lange Sicht für die Arzneimittelentwicklung wichtig sein", um nicht nur "Patienten mit dieser besonderen genetischen Form der Osteoporose, sondern auch die häufigeren Formen der Osteoporose" zu behandeln.
Der Präsident der American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), Dr. med. Bart L. Clarke vom Mayo Clinic College of Medicine in Rochester, Minnesota, warnte jedoch davor, dass die Forscher "das Gen in sechs Familien gefunden haben, die alle eine früh einsetzende Osteoporose hatten oder Skelettdysplasie."
"Dies wird wahrscheinlich nicht bei jedem Patienten mit Osteoporose der Fall sein, der später im Leben diagnostiziert wird", sagte er gegenüber Medscape Medical News.
Wichtig ist jedoch, dass "das Auffinden dieser Genmutation zu unserem Verständnis der Biologie von Knochengewinn und -verlust beiträgt", betonte er.
Clarke fügte hinzu, dass die seltene Genmutation ein Enzym betrifft, das Sphingomyelin produziert, "ein Lipoprotein, von dem seit vielen Jahren bekannt ist, dass es zur Hülle um Nerven und andere Strukturen im Körper beiträgt", das jedoch bisher nicht mit der Knochengesundheit in Verbindung gebracht wurde.
Osteoporose ist ein wichtiges klinisches und gesundheitliches Problem mit erheblicher Morbidität, Behinderung und Mortalität, aber die zugrunde liegende Ursache ist nicht gut verstanden, schreiben Mäkitie und Kollegen.
Ihre Gruppe, sagte sie, zielt darauf ab, Stoffwechselwege, die zur Knochenstärke beitragen, besser zu verstehen, indem sie nach genetischen Mutationen bei Personen mit früh einsetzender Osteoporose sucht. Zuvor identifizierten sie eine neue Form der Osteoporose (N Engl J Med. 2013; 368: 1809-1816).
Sie rekrutieren Kinder und junge Erwachsene mit seltener früh einsetzender Osteoporose und führen Labortests durch, um Teilnehmer mit nichtgenetischen Ursachen für Osteoporose wie schwerem Vitamin-D-Mangel oder Zöliakie auszuschließen.
Anschließend führen sie eine Sequenzierung des gesamten Exoms und des gesamten Genoms durch, um nach genetischen Variationen zu suchen, die die früh einsetzende Osteoporose erklären könnten.
In der aktuellen Studie identifizierten die Forscher heterozygote SGMS2-Varianten bei 13 betroffenen Personen aus sechs nicht verwandten Familien.
Zunächst identifizierten sie SGMS2-Genmutationen bei drei Personen mit Osteoporose im Kindesalter seit drei Generationen in einer finnischen Familie.
Als nächstes identifizierten sie diese Genmutation bei einem anderen Individuum in einer anderen finnischen Familie, das seit frühester Kindheit einen ähnlichen Krankheitsverlauf mit mehreren Frakturen hatte.
In Zusammenarbeit mit niederländischen und amerikanischen Forschern identifizierte die Gruppe vier weitere Familien (drei weiße und eine hispanische Familie) mit neun Personen, die ebenfalls SGMS2-Genmutationen hatten.
Vier Familien, einschließlich der finnischen Patienten, hatten dieselbe Unsinnvariante in SGMS2 und hatten eine Osteoporose im Kindesalter mit oder ohne Schädelsklerose. Zwei Familien hatten eine Missense-Variante in SGMS2 und zeigten eine Skelettdysplasie.
Mehrere Teilnehmer hatten Gesichtsnervparese oder andere neurologische Manifestationen.
Knochenbiopsien von drei Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren zeigten atypische Knochenzellen und Mineralisierung, und die Veränderungen waren am deutlichsten im kortikalen Knochen (äußere Knochenschicht).
Die Ergebnisse legen nahe, dass der plasmamembrangebundene Sphingomyelin-Metabolismus eine entscheidende Rolle bei der Homöostase des Skeletts spielen könnte, schließen die Forscher.
Frühere Studien haben gezeigt, dass "wenn der betroffene Zellweg bei Patienten mit abnormaler Knochenmasse identifiziert wird, es möglich ist, Medikamente zu entwickeln, die spezifisch auf denselben Weg abzielen, um die Knochenbildung zu erhöhen", erklärte Mäkitie.
Dennoch räumte sie ein: "Dies erfordert natürlich noch viel Forschung, um wirklich zu verstehen, wie der Gendefekt zu Knochenbrüchigkeit führt und welche anderen Konsequenzen die Mutationen außerhalb des Skeletts haben können."
"Jede Arzneimittelentwicklung erfordert jahrelange sorgfältige Forschung", fasste Mäkitie zusammen, "aber aufgrund früherer Beispiele bin ich optimistisch, dass sich unsere Entdeckung als wichtige Grundlage für solche Arbeiten herausstellen wird."
Clarke stimmt zu und sagte: "Wenn dieses Protein für die Knochendichte und den Knochenverlust mit zunehmendem Alter wichtig sein könnte, wäre es möglicherweise ein Ziel, das behandelt werden könnte." Und er bemerkte, dass das Medikament auch positive Auswirkungen auf die Nerven haben könnte.
"Aber die Frage ist immer: 'Wie viele Menschen in der Bevölkerung haben diese Mutation?' Es scheint ein seltenes Ereignis zu sein, zumindest wenn es klinisch erkannt wird. Es mag sich als signifikant herausstellen, aber es wurde nicht bei einer großen Anzahl von Patienten getestet, um herauszufinden, ob sie auch Mutationen haben. “
Experten vermuten, dass es wahrscheinlich mehrere hundert Gene gibt, die mit Osteoporose assoziiert sind, fuhr Clarke fort.
"Im Moment beschäftigen wir uns immer noch mit dem Bereich von ungefähr 20 Genen, von denen berichtet wurde, dass sie dies verursachen. Einige sind offensichtliche Mutationen - zum Beispiel im Östrogenrezeptor, Veränderungen in der Kollagensynthese - Dinge, von denen wir wissen, dass sie den Knochen beeinflussen würden Struktur und Stärke."
Nun stellt sich heraus, dass diese neu entdeckte Mutation im SGMS2-Gen "beteiligt ist, auch wenn wir sie nicht direkt mit Osteoporose in Verbindung bringen würden".
Die Studie wurde von der finnischen Akademie, der Sigrid Jusélius-Stiftung, dem staatlichen Zuschuss für klinische Forschung, der Stiftung für pädiatrische Forschung, der Folkhälsan-Forschungsstiftung, dem schwedischen Forschungsrat, der schwedischen Kinderkrebsstiftung, der Novo Nordisk-Stiftung, der deutschen Forschungsstiftung und der AUVA (österreichische Arbeitnehmer) unterstützt Entschädigungsausschuss), WGKK (Wiener Krankenversicherungsfonds), Universitätsklinikum Sahlgrenska in Göteborg, IngaBritt und Arne Lundberg-Stiftung sowie Royal 80 Year Fund von König Gustav V. Die Autoren haben keine relevanten finanziellen Beziehungen gemeldet.
JCI Insight. Online veröffentlicht am 19. Februar 2019. Volltext
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