Nach dem Jahrestreffen des American College of Rheumatology (ACR) 2017, das vom 3. bis 8. November in San Diego, Kalifornien, stattfand, sprach Medscape mit den Rheumatologen des Krankenhauses für Spezialchirurgie, Dr. Robert F. Spiera, und Dr. Susan M. Goodman, MD. über ihre Forschung und Höhepunkte von der Konferenz.
Wie soziale Faktoren die Ergebnisse nach der Endoprothetik beeinflussen
Medscape: Sie haben auf dem diesjährigen ACR-Treffen mehrere Präsentationen darüber gehalten, wie sich Unterschiede auf die Ergebnisse bei Knie- und Hüftprothesen auswirken. Können Sie uns mitteilen, was Sie gefunden haben?
Dr. Susan M. Goodman, MD
Dr. Goodman: Der Schwerpunkt unserer Forschung lag darauf, die Wechselwirkungen zwischen sozialen Faktoren und Gesundheitsergebnissen besser zu verstehen. Es stellt sich als sehr kompliziert heraus, wenn man sozioökonomische Faktoren betrachtet, da es immer viele Interaktionsebenen gibt.
Um herauszufinden, was was ist, haben wir Fälle von Endoprothesenregistern verwendet, die eine enorme Menge sehr umfangreicher Daten enthalten, einschließlich spezifischer Schmerz- und Funktionsergebnisse, die sowohl präoperativ als auch nach 2 Jahren gemessen werden, sowie viele Informationen darüber die einzelnen Patienten wie Alter, Geschlecht und Bildung. Dann haben wir mit einem Kodierungsmechanismus für Zensus-Traktate gearbeitet, mit dem wir die einzelnen Patientenadressen geokodieren können. Dies hilft uns, die spezifischen Assoziationen zwischen Fällen auf Einzelebene und Variablen des Zensus-Trakts zu untersuchen und dann weiter zu untersuchen, welche Variablen interagieren.
In dem ersten Papier [1], das auf dem ACR-Treffen vorgestellt wurde, haben wir uns mit dem Zusammenhang von Bildungsleistungen und Endoprothesenergebnissen befasst. Wir haben uns alle Daten auf individueller Ebene unserer Patienten angesehen. Eines der ersten Dinge, die wir bei der Zusammenstellung der Kohorte festgestellt haben, ist, dass Patienten mit Hochschulausbildung dazu neigten, früher in diese Operation zu kommen und es besser zu machen. Die Patienten ohne Ausbildung warteten viel länger und befanden sich in einem weitaus schlechteren Zustand. Obwohl sie sich deutlich verbessert hatten, holten sie nicht ganz auf.
Dann haben wir nach einer Wechselwirkung zwischen Bildung und Armut gesucht. Zu diesem Zweck haben wir unsere Fälle mit einer Zensuskarte verknüpft, auf der der Prozentsatz unter der Armut angegeben ist. Was wir fanden, war, dass es nicht wirklich wichtig war, wo Sie lebten, wenn Sie gut ausgebildet waren. Ihr Ergebnis war das gleiche. Aber diejenigen Patienten, die nicht gut ausgebildet waren, hatten mit zunehmender Armut schlechtere Ergebnisse.
Wir haben diese Beziehung sowohl zur Rasse als auch zur Bildung als die einzelnen Faktoren gesehen, die zu den Ergebnissen der Gesundheitsversorgung beitragen und mit der Armut interagieren. Wir haben auch unsere Studie vorgestellt, die sich mit Bildung und Armut und der Wechselwirkung zwischen Knieersatzergebnissen [2] sowie der Beziehung zwischen Hüftersatzergebnissen bei schwarzen Patienten und Armut in der Gemeinde befasst. [3]
Medscape: Ich frage mich, ob es einen sich selbst fortsetzenden Zyklus gibt, in dem Menschen in verarmten Gemeinden mit niedrigerer Bildung schlechtere Ergebnisse erzielen, was ihre Kollegen bezeugen, was wiederum dazu führt, dass sie dieses Verfahren weniger wahrscheinlich haben wollen
Dr. Goodman: Das ist ein gut beschriebenes Phänomen. Wir wissen, dass es eine sehr starke Beziehung zwischen Volumen und Ergebnis gibt. Wenn Menschen in kommunale Krankenhäuser gehen, in denen nicht viele Eingriffe durchgeführt werden - und die Menschen dazu neigen, sich für eine Operation in ihrer Nachbarschaft aufzuhalten -, ist die logische Schlussfolgerung, dass dies keine gute Operation ist. Es ist also selbstbeständig.
Medscape: Sie haben eine weitere Studie [4] über die Auswirkungen der Zugehörigkeit zu einer Einwanderergemeinschaft vorgestellt. Was hast du gefunden?
Dr. Goodman: Wir wollten herausfinden, ob die Zugehörigkeit zu einer Einwanderergemeinschaft oder andere Merkmale wie Sex einen Einfluss auf die Ergebnisse der Endoprothetik haben. Wir fanden heraus, dass Einwanderergemeinschaften wirklich keinen Einfluss auf die Gesundheitsergebnisse hatten. Die Herkunft aus Gemeinden mit einem hohen Anteil an im Ausland geborenen Einwohnern hatte keinen Einfluss auf ihre Ergebnisse. Das war eine interessante negative Assoziation.
Eine neue Cannabinoid-Behandlung für Sklerodermie
Medscape: Dr. Spiera, Sie haben einige interessante Daten zur neuen Cannabinoid-Verbindung gegen Sklerodermie vorgelegt. Können Sie uns darüber erzählen?
Dr. Robert F. Spiera, MD
Dr. Spiera: Ja. Zunächst einmal ist dies eine multizentrische, von der Industrie gesponserte Studie, für die ich als leitender Ermittler fungierte.
Sklerodermie ist eine unserer schwierigsten rheumatischen Erkrankungen. Es gab noch kein bewährtes "krankheitsmodifizierendes" Medikament, dh ein Medikament, das Sie einführen können und das den klinischen Verlauf der Krankheit tatsächlich verändert. Wir haben Hinweise darauf, dass es Dinge gibt, die wirksam sein können, von denen einige ziemlich wesentliche Therapien sind, einschließlich immunsuppressiver oder immunmodulatorischer Therapien. Es besteht jedoch ein großer unerfüllter Bedarf an einem relativ sicheren Medikament, das vielversprechend sein kann, um das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern oder sogar zu einer Rückbildung der Krankheit bei systemischer Sklerose zu führen.
Eine Reihe von Präsentationen auf dem Treffen bezogen sich auf die Phase-2-Studie mit dieser Verbindung namens Lenabasum. Es ist ein Cannabinoidrezeptoragonist, der bevorzugt für Cannabinoid-2 (CB-2) -Rezeptoren selektiv ist. Das Endocannabinoidsystem ist eng an der angeborenen Immunantwort beteiligt. CB-2-Engagement hilft bei der Auflösung der angeborenen Immunantwort, die bei Sklerodermie von Bedeutung ist, da eine fortgesetzte angeborene Immunantwort zu Entzündung und Fibrose führt, diesem "Narben" -Prozess, der so wesentlich für das ist, was wir klinisch bei Sklerodermie beobachten.
Als selektive CB-2-Rezeptoragonistenverbindung mit begrenzter Penetration des Zentralnervensystems hat sie nicht wirklich die signifikanten neuropsychiatrischen Wirkungen, die mit der Aktivierung des Cannabinoid-1-Rezeptors verbunden sind. Das Engagement von CB-2-Rezeptoren in In-vitro-Systemen hat mögliche antifibrotische Wirkungen nahegelegt, und diese wurden in Tiermodellen für Fibrose und Sklerodermie gezeigt. Dies deutet darauf hin, dass dies eine vielversprechende Strategie bei Erkrankungen des Menschen sein könnte.
Vielversprechende Ergebnisse der Phase 2
Dr. Spiera: Das primäre Papier [5], das wir auf dem Treffen vorstellten, war das Ergebnis einer doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Phase-2-Studie, in der dieses Medikament bei früher diffuser systemischer Sklerose untersucht wurde. Patienten mit Sklerodermie wurden nach einem 2: 1-Randomisierungsschema zufällig einem Wirkstoff oder Placebo zugeordnet (dh für jeweils zwei Patienten, die nach dem Zufallsprinzip einem Wirkstoff zugeordnet wurden, wurde ein Patient zufällig einem Placebo zugeordnet). Es war eine relativ kurze Studie, die ungefähr 16 Wochen dauerte, von denen 12 in Therapie waren. Die Hintergrundtherapie mit Behandlungen, die häufig bei diffuser systemischer Sklerose wie Mycophenolat oder Methotrexat angewendet wurden, konnte in beiden Gruppen fortgesetzt werden.
Wir haben die Ergebnisse zwischen den Gruppen bewertet und verglichen. Für unsere primäre Ergebnismessung verwendeten wir den ACR Combined Response Index bei diffuser kutaner systemischer Sklerose (CRISS), der Messungen in fünf Bereichen umfasst, die für die Beurteilung von Patienten mit dieser Krankheit als wichtig erachtet werden. Eine der wichtigsten Maßnahmen im CRISS ist der Modified Rodnan Skin Score, mit dem die Hautverdickung bei diesen Patienten quantitativ bewertet wird. Weitere Komponenten des CRISS sind die erzwungene Vitalkapazität (ein Maß für die Lungenfunktion), das Physician Global Assessment, das Patient Global Assessment und der Health Assessment Questionnaire-Disability Index, ein vom Patienten berichtetes Ergebnis zur Bewertung ihrer Funktion.
Wir haben gezeigt, dass Patienten, die mit einem Wirkstoff behandelt wurden, im Verlauf der Studie eine signifikante Verbesserung des medianen CRISS aufwiesen, während er für diejenigen, die mit Placebo behandelt wurden, flach war. Dies war aufregend in Bezug auf ein Medikament, das in einer relativ kurzen Studie, in der wir häufig nach Sicherheit suchen und auf ein Signal hoffen, das auf Wirksamkeit hindeutet, möglicherweise sogar nur in unseren translationalen Ergebnissen, potenzielle Wirksamkeit zeigt. In dieser Studie zeigten wir tatsächlich einen statistisch signifikanten Nutzen in Bezug auf unser primäres Wirksamkeitsergebnis.
Die Frage war, ob dieser Vorteil tatsächlich "real" war. Eines der eindrucksvolleren Dinge, die dies wirklich unterstützten, war, dass wir vor und nach der Behandlung Hautbiopsien [6] an Patienten durchgeführt haben, unabhängig davon, ob sie ein aktives Medikament oder ein Placebo erhielten. Wir ließen diese Biopsien von einem sehr erfahrenen Sklerodermie-Untersucher untersuchen und ein Bewertungssystem anwenden, um den Grad der Fibrose und Entzündung in diesen Proben zu bewerten. Er war natürlich blind für die Behandlung. Er fand heraus, dass gepaarte Proben von mit Lenabasum behandelten Patienten mit deutlich höherer Wahrscheinlichkeit eine Verbesserung der Entzündung zeigten. Bemerkenswert und vielleicht überraschend, war es auch viel wahrscheinlicher, dass sie eine Verbesserung und Stabilisierung der Fibrose zeigten, von der wir traditionell nicht glaubten, dass sie sich in so kurzer Zeit eindrucksvoll ändern würde.
Die Analyse der Genexpression in den Biopsien zeigte in ähnlicher Weise, dass Gene, die mit Pfaden zusammenhängen, die an der Organisation der extrazellulären Matrix, dem Kollagenkatabolismus sowie der Entzündung und der Zytokinreaktion beteiligt sind und alle für die Sklerodermie relevant sind, in Proben von Patienten unter aktiver Therapie herunterreguliert wurden und flach blieben diejenigen von Placebo-behandelten Patienten.
Dies waren enorm ermutigende Ergebnisse. Der Sponsor, Corbus, steht kurz vor dem Start einer großen internationalen Phase-3-Studie mit dem Medikament zur Behandlung von Sklerodermie.
Wir haben auch die Open-Label-Erweiterungsdaten für diese Studie vorgestellt. [7] Nach Abschluss der verblindeten Phase der Studie wurde allen Patienten ein offener Zugang zur Behandlung mit Lenabasum gewährt. Es gab ein Fenster, in dem die Patienten keine aktive Therapie hatten. Innerhalb von 28 Wochen nach der Therapie mit dem Wirkstoff zeigte sich erneut eine beeindruckende Verbesserung der CRISS und des Hautscores. Obwohl sich Patienten mit Sklerodermie über einen so langen Zeitraum spontan bessern können, unterstützte der beobachtete Grad der Verbesserung die Möglichkeit einer wirksamen Therapie weiter.
Ich suche andere Sklerodermie-Behandlungen
Medscape: Das ist sehr ermutigend für diesen Zustand. Gibt es andere vielversprechende Behandlungen, die Sie kennen?
Dr. Spiera: Da draußen wird viel angeschaut. Wir haben alle unsere bevorzugten immunmodulatorischen Medikamente, die wir in der Praxis verwenden. Es wurde gezeigt, dass Mycophenolat bei Sklerodermie-Lungenerkrankungen vielversprechend ist.
Ich sollte erwähnen, dass in dieser Studie alle Patienten eine Hintergrundtherapie erhalten durften und etwa 90% in beiden Gruppen waren, sehr oft mit Mycophenolat. Was auch immer der Nutzen war, den wir hier sahen, war zusätzlich dazu.
Es gab auch Studien mit aggressiven Therapien, einschließlich hochdosierter immunablativer Chemotherapie und Stammzelltransplantation, um das Immunsystem der Patienten zu retten.
Medscape: Schön, dass es für diese Patienten ermutigende Neuigkeiten gibt. Es gab noch andere Dinge, die Sie auf dem Treffen vorgestellt haben, richtig?
Dr. Spiera: Das ist eine Art Schalthebel. Unser Zentrum für Sklerodermie, Vaskulitis und Myositis erstellt jeden Monat einen Newsletter zur Patientenaufklärung, und wir hatten bei den Treffen eine Präsentation der Association of Rheumatology Health Professionals darüber. [8]
Unsere Center-Managerin, Elizabeth Soto-Cardona, MPH, präsentierte eine Analyse dessen, was wir getan haben und wie wir Inhalte in diesen elektronisch verteilten Materialien zur Patientenaufklärung definieren. Grundsätzlich war ihr Inhalt zuvor von den Ärzten des Zentrums festgelegt worden, die nur entschieden hatten, was wir für wichtig hielten. Wir gingen davon aus, dass psychosoziale und unterstützende Themen für sie am wichtigsten sind.
Aber dann haben wir Patienten nach den Inhalten befragt, die wir verschickt hatten, und parallel Ärzte in unserer Abteilung nach diesen Inhalten befragt. Es stellt sich heraus, dass die Wahrnehmung der Ärzte darin bestand, dass die Patienten die Unterstützung und die psychosozialen Probleme für wichtiger halten, während die Patienten eindeutig der Ansicht waren, dass die wichtigsten Fakten und die zugrunde liegende Wissenschaft der Krankheiten und ihrer Therapien wichtiger sind. Diese mündliche Präsentation war interessant, um uns dabei zu helfen, unseren Patienten bessere Bildungsressourcen zur Verfügung zu stellen.
Überlegungen zu ACR
Medscape: Bevor wir gehen, möchte ich Ihre beiden allgemeinen Gedanken zum diesjährigen ACR-Treffen einholen. Es schien, als wäre dieses Jahr ein besonders großes Treffen mit vielen Daten. Gab es große Themen oder Präsentationen, die Ihre Aufmerksamkeit erregt haben?
Dr. Goodman: Nun, es gab in vielen Bereichen immer inkrementelle Gewinne, daher glaube ich nicht, dass es große Durchbrüche gegeben hat. In dieser Hinsicht gibt es viele inkrementelle Gewinne und interessante Arbeiten.
Dr. Spiera: Ich würde das irgendwie wiederholen. Im vergangenen Jahr wurde eine äußerst wichtige Studie zur Rolle von Tocilizumab bei der Riesenzellarteriitis vorgestellt. [9] Aber in den Krankheitsbereichen, auf die ich mich beim diesjährigen Treffen wirklich konzentriert habe, Sklerodermie und Vaskulitis, gab es keine großen Studien, die zum Schlafen kamen.
Es gab eine Vaskulitis-Studie [10], an der wir nicht teilnahmen und die sich mit der Anpassung einer Strategie zur Aufrechterhaltung der Rituximab-Remission bei antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper-assoziierter Vaskulitis auf den Patienten befasste, im Gegensatz zu einer routinemäßigen Anwendung von Rituximab nach einem vordefinierten Zeitplan. Diese Studie hat gezeigt, dass es wahrscheinlich Vorteile hat, sie auf einen Patienten zuzuschneiden. Ich fand das nicht schockierend, aber für viele Menschen auf der Welt ist es wichtig zu zeigen, dass dies möglich ist.
Aber in meinen beiden Interessensgebieten gab es nichts anderes, was ich besonders hervorheben würde, obwohl ich hoffe, dass ich nichts beleidige oder vermisse!
Medscape: Es scheint, dass Biosimilars immer ein großes Thema sind. Ist einer von Ihnen überhaupt an Biosimilar-Studien beteiligt oder hat er Interesse an diesem Bereich?
Dr. Goodman: Die sind wirklich nicht so interessant. Sie sind eine wirtschaftliche Realität, aber sie haben kein wirkliches Interesse. Wenn sie Drogen tatsächlich für mehr Menschen zugänglicher machen, ist das positiv.
Medscape: Ich denke, die Kontroverse um sie ist, dass sie nicht viel billiger sind als die Markenprodukte?
Dr. Goodman: Bisher gab es keine großen Unterschiede.
Medscape: Vielen Dank für Ihre Zeit und Ihre Gedanken zu dem Treffen
Dr. Goodman meldet keine relevanten Interessenkonflikte. Dr. Spiera berichtet, Forschungsgelder von Corbus Pharmaceuticals Holdings, Inc. erhalten zu haben.
