VANCOUVER, Kanada - Eine experimentelle Behandlung mit einem intravitrealen Komplement-C3-Inhibitor (APL-2, Apellis Pharmaceuticals) verlangsamte die geografische Atrophie bei Patienten mit altersbedingter Makuladegeneration in FILLY (NCT02503332), der bislang größten Phase-2-Studie zur geografischen Atrophie.
"Wir sind wirklich motiviert" von den Ergebnissen, sagte Dr. Nathan Steinle von California Retina Consultants in San Luis Obispo.
Und obwohl die Behandlung die Konversation über die neovaskuläre Form der Krankheit zu verstärken schien, waren die FILLY-Ergebnisse so positiv, "dass wir mit Phase-3-Studien sowohl in den USA als auch weltweit fortfahren", sagte er gegenüber Medscape Medical News.
VEGF-Hemmer (Vascular Endothelial Growth Factor) haben die Aussichten für Patienten mit neovaskulärer oder feuchter altersbedingter Makuladegeneration erheblich verbessert, aber Behandlungen für geografische Atrophie oder trockene altersbedingte Makuladegeneration im Spätstadium haben bisher enttäuscht.
Bis heute wurde kein Medikament zugelassen, das die geografische Atrophie stoppen oder sogar verlangsamen kann, berichtete Steinle hier auf der Jahrestagung 2018 der American Society of Retina Specialists (ASRS), auf der er 18-Monats-Daten vorstellte.
Das Komplementsystem der Immunität scheint eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung der geografischen Atrophie zu spielen. Drei Komplementwege - Lektin, Klassik und Alternative - lösen Enzymkaskaden aus, die Zellen abtöten. Das System stimuliert auch Entzündungen und zieht Immunzellen an.
APL-2 ist ein synthetisches cyclisches Peptid, das mit einem Polyethylenglykolpolymer konjugiert ist, das an komplementäre C3-Rezeptoren bindet und alle drei Wege blockiert.
Ein weiterer Komplementinhibitor, Lampalizumab, wurde von Genentech entwickelt, konnte jedoch die geografische Atrophie in Phase-3-Studien nicht verlangsamen, wie von Medscape Medical News berichtet. Lampalizumab zielte jedoch nur auf den alternativen Komplementweg ab und wirkte weiter stromabwärts in der Komplementkaskade, erklärte Steinle.
Um festzustellen, ob APL-2 dort erfolgreich sein kann, wo Lampalizumab versagt, untersuchten Steinle und seine Kollegen 246 Patienten über 50 Jahre mit einer geografischen Atrophie im Bereich von 2, 5 bis 17, 5 mm² beim Screening. Alle hatten eine bestkorrigierte Sehschärfe von mindestens 24 Buchstaben. Keine hatte andere Netzhauterkrankungen als die altersbedingte Makuladegeneration oder eine Vorgeschichte vom neovaskulären Typ im Untersuchungsauge.
Von den 165 Patienten, die nach dem Zufallsprinzip APL-2 zugewiesen wurden, erhielten 86 monatlich Injektionen und 79 alle zwei Monate Injektionen. Von den 81 Patienten, die einer Scheintherapie unterzogen wurden, erhielten 41 monatlich Injektionen und 40 alle zwei Monate Injektionen.
Nach 12 Monaten war das Fortschreiten der geografischen Atrophie in der monatlichen APL-2-Gruppe 29% langsamer als in der Scheingruppe (P = 0, 008) und in der zweimonatlichen APL-2-Gruppe 20% langsamer als in der Scheingruppe (P =).067).
| Tabelle 1. Änderung des geografischen Atrophiebereichs | |||
| Geografisches Atrophiegebiet | Monatliche APL-2-Injektionen (n = 86) | Zweimonatliche APL-2-Injektionen (n = 79) | Gepoolte Scheininjektionen (n = 81) |
|---|---|---|---|
| Basismittelwert, mm² | 8.0 | 8.9 | 8.2 |
| Änderung nach 12 Monaten, Quadratwurzel mm | 0, 25 | 0, 28 | 0, 35 |
Mit APL-2 war die Progression in der zweiten Hälfte des 12-monatigen Behandlungszeitraums langsamer als in der ersten Hälfte. In der monatlichen APL-2-Gruppe betrug die geografische Atrophie nur 47% der Rate in der Scheingruppe.
Alle Behandlungen wurden nach 12 Monaten abgebrochen, aber die Patienten wurden weitere 6 Monate überwacht.
Vom Ausgangswert bis zum 18. Monat war das Fortschreiten der geografischen Atrophie in der zweimonatlichen APL-2-Gruppe um 16% geringer als in der Scheingruppe, obwohl der Unterschied nicht signifikant war (P = 0, 097). In der monatlichen APL-2-Gruppe war die Progression um 20% geringer (P = 0, 044).
Insgesamt sei das Fortschreiten der geografischen Atrophie in den Scheingruppen dem Fortschreiten ähnlich, das bei unbehandelten Patienten in anderen Studien berichtet wurde, sagte Steinle.
Und ungefähr 83% der Patienten in der FILLY-Studie hatten eine geografische Atrophie im anderen Auge, was eine zweite Kontrollgruppe darstellte, die zur Beurteilung der Wirksamkeit von APL-2 verwendet werden konnte.
Bei diesen Patienten waren die Progressionsunterschiede zwischen den behandelten und unbehandelten Augen nicht signifikant.
| Tabelle 2. Unterschied im Verlauf zwischen den Augen bei Patienten mit geografischer Atrophie im anderen Auge < | |||
| Behandlungsgruppe | n | Unterschied zwischen den Augen, % | P Wert |
|---|---|---|---|
| Monatliche APL-2-Injektionen | 69 | 23 | .083 |
| Zweimonatliche APL-2-Injektionen | 63 | 10 | >.1 |
| Scheininjektionen | 72 | 0 | - - |
Die bestkorrigierte Sehschärfe nahm während des 12-monatigen Behandlungszeitraums in allen Gruppen ab, die Unterschiede waren jedoch nicht signifikant. Die durchschnittliche Abnahme der ETDRS-Buchstaben betrug 3, 3 in der monatlichen APL-2-Gruppe, 4, 4 in der Scheingruppe und 5, 8 in der zweimonatlichen APL-2-Gruppe.
"In Phase 3 hoffen wir auf einen Unterschied", sagte Steinle.
Es gab 22 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse am Auge in der monatlichen APL-2-Gruppe, 11 in der zweimonatlichen APL-2-Gruppe und keine in der Scheingruppe. Es gab drei schwere Augenereignisse: zwei Fälle von Endophthalmitis in der monatlichen APL-2-Gruppe und einen in der zweimonatlichen APL-2-Gruppe.
Nach 18 Monaten hatten sich in den monatlichen und zweimonatlichen APL-2-Gruppen mehr neue Fälle von neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration entwickelt als in den Scheingruppen (20, 9% gegenüber 8, 9% gegenüber 1, 2%). Die Patienten mit neuer Exsudation erlitten einen gewissen Sehverlust und wurden mit einem VEGF-Hemmer behandelt.
Zusätzlich zur geografischen Atrophie evaluiert Apellis Pharmaceuticals APL-2 in klinischen Studien zur systemischen Verabreichung bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie und verwandten Erkrankungen.
Daten aus Phase-3-Studien werden für die Bewertung von APL-2 von entscheidender Bedeutung sein, sagte Dr. Ajay Kuriyan vom medizinischen Zentrum der Universität von Rochester in New York.
"Phase-2-Studien zeigen einige vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich der Abnahme der geografischen Atrophie, aber wir brauchen noch eine größere Phase-3-Studie", erklärte er. Die Ergebnisse der Phase 2 seien auch für Lampalizumab vielversprechend.
Es ist keine Überraschung, dass sich die Sehschärfe bei den FILLY-Patienten nicht verbesserte, weil ihre Makula bereits so beschädigt waren, fügte er hinzu.
Steinle berichtet über finanzielle Beziehungen zu Alimera Sciences, Genentech, Notal Vision, Regenerative Patch Technologies, Regeneron, Vortex Surgical und Zeiss. Kuriyan berichtet über finanzielle Beziehungen zu Alimera, Allergan, Regeneron, Genentech, Bayer und Second Sight.
Jahrestagung 2018 der American Society of Retina Specialists (ASRS). Präsentiert am 21. Juli 2018.
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