BARCELONA - Vor nicht allzu langer Zeit bedeutete die Diagnose eines Uveal-Melanoms, ein Auge zu verlieren, wenn der Patient Glück hatte. Im schlimmsten Fall bedeutete dies eine Chemotherapie, gefolgt von einem schmerzhaften Tod, als sich der Krebs ausbreitete. Aber jetzt berichten Spezialisten, dass sich alles ändert und die Innovationen bereit sind, das Sehvermögen und das Leben vieler zu retten.
Versuche mit Gentests, Laserablation, einer erstklassigen gezielten Lichtaktivierungstherapie und Immuntherapie haben bemerkenswerte vorläufige Ergebnisse geliefert. "In der Onkologie ist viel los", sagte Dr. Carol Shields von der Thomas Jefferson University in Philadelphia.
Einige dieser Behandlungen könnten es Netzhautspezialisten ermöglichen, das Melanom des Uveal in ihren eigenen Büros zu behandeln, anstatt die Patienten wie bisher an Onkologen zu überweisen.
Der Krebs hat selbst die besten Augenonkologen lange Zeit belästigt. Etwa 7% der weißen Erwachsenen haben einen Aderhautnävus, und etwa 1 von 8000 davon entwickelt sich zum Melanom. Zum Zeitpunkt der Erkennung eines Uveal-Melanoms hat es sich häufig bereits ausgebreitet, wobei verwandte Krebszellen typischerweise in der Leber auftreten.
"Die Schwierigkeit besteht darin, diese verdächtigen Läsionen zu unterscheiden", sagte Dr. Rana'a Al-Jamal vom Moorfields Eye Hospital in London. "Und wenn wir Zweifel haben, ist die schwierige Frage, ob wir behandeln oder warten sollen."
Wenn ein Nävus drei oder mehr Risikofaktoren aufweist, sollte er behandelt oder zumindest sehr genau verfolgt werden, sagte Dr. Al-Jamal gegenüber Medscape Medical News. "Wenn wir es nicht behandeln und es sich als Melanom herausstellt, ist das Risiko von Metastasen höher", sagte er hier auf dem 17. EURETINA-Kongress, wo er Forschungen zur Behandlung kleiner Aderhautläsionen vorstellte.
Im Jahr 1991 entschieden sich die meisten Ärzte bei der Behandlung des Uveal-Melanoms mit äußerster Vorsicht. "Der Standard der Pflege war die Enukleation", sagte Dr. Timothy Murray von Murray Ocular Oncology and Retina in Miami.
Patienten, die sich einer Behandlung unterzogen haben, sind jedoch weiterhin gefährdet. "Es gibt Patienten, die enukleiert wurden und dann 20 Jahre später eine metastatische Erkrankung bekommen", berichtete er. "Wir wissen, dass es nicht vom Auge kommt. Wir denken, dass Sie an anderer Stelle im Körper kleine Zellen haben können, und etwas veranlasst sie, aktiver zu werden."
Seit 1991 ist die Brachytherapie allmählich auf dem Vormarsch und kann verwendet werden, um Läsionen zu zerstören, bevor sie metastasieren, wodurch die Augen erhalten bleiben. Die Bestrahlung verursacht jedoch typischerweise einen gewissen Sehverlust, und VEGF-Hemmer (VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor) - ursprünglich als Krebsbehandlung entwickelt, aber bei der Behandlung von Uvealkrebs unwirksam - sind nur wenig hilfreich, um diesen nachteiligen Effekt zu lindern, erklärte Dr. Murray.
VEGF-Hemmer müssen nicht von einem Onkologen verabreicht werden. "Als ich damit anfing, gab es nicht einmal einen Strahlenspezialisten, der das tun würde", sagte er gegenüber Medscape Medical News. "Es war off-label. Aber alles, was wir auf unserem Gebiet tun, ist off-label. Jetzt kann wahrscheinlich mindestens die Hälfte meiner Patienten von ihrem örtlichen Netzhautspezialisten behandelt werden. Sie kommen alle 4 Monate statt alle 4 Wochen zu mir zurück."
In anderen Untersuchungen wurden Gentests entwickelt, bei denen mithilfe von Biopsiegewebe bestimmt wird, welche Tumoren am wahrscheinlichsten metastasieren.
Ein RNA-Genexpressions-Profiling-Test (DecisionDx, Castle Biosciences) identifiziert Tumoren als Klasse 1A mit einer 2% igen Wahrscheinlichkeit für Metastasen, Klasse 1B mit einer 21% igen Wahrscheinlichkeit für Metastasen und Klasse 2 mit einer 72% igen Wahrscheinlichkeit für Metastasen.
Und die Zytogenetik kann verwendet werden, um Anomalien in Chromosomen zu analysieren. "Die Chromosomen 3 und 8 sind wirklich die Bösen. Wenn sie mutiert sind, ist der Patient in Schwierigkeiten", betonte Dr. Shields.
Dieser Test quantifiziert das Risiko gut, sagte Dr. Shields, der auf der Jahrestagung der American Society of Retina Specialists (ASRS) (Ophthalmology. 2017; 124: 609-618) Ergebnisse einer Studie zu zytogenetischen Anomalien des Uvealmelanoms vorstellte.
Sie sagte, sie könne den Patienten anhand der Anzahl der Mutationen sagen, ob ihr Metastasenrisiko beispielsweise 11-fach oder 120-fach sei.
Dr. Murray behauptete, dass die Zytogenetik eine größere Stichprobe erfordert und dass die Ergebnisse häufiger nicht schlüssig sind, aber Dr. Shields sagte, sie bestreite seine Zahlen.
Bei Kindern gibt es Hinweise darauf, dass das Uveal-Melanom ein anderes genetisches Profil aufweist, berichtete Dr. Al-Jamal. Einige dieser Tumoren sind mit einer Mutation im BAP1-Gen verbunden, das ein Tumorsuppressorgen ist, erklärte er.
Obwohl das Uveal-Melanom bei Kindern nicht so häufig ist wie bei Erwachsenen, sind Diagnose und Behandlung gleich, sagte Dr. Norbert Bornfeld von der Universität Essen während einer EURETINA-Sitzung.
In den meisten Fällen wird die genetische Information nur für Forschungszwecke oder zur Unterstützung von Patienten bei der Lebensplanung verwendet. Und einige Patienten würden lieber nicht wissen, mit welcher Wahrscheinlichkeit ihr Tumor metastasieren wird, sagte Dr. Al-Jamal.
Aber Dr. Murray sagte, er sehe eine andere Anwendung. Auf der ASRS-Jahrestagung beschrieb er, wie er die RNA-Klassifizierung bei einer Reihe von 198 Patienten verwendete, um eine neuartige Behandlung anzubieten.
Zu Studienbeginn hatten 192 der Patienten eine exsudative fokale Netzhautablösung und 112 hatten wachsende Tumoren. Die mittlere Sehschärfe in der Kohorte betrug 20/100 und die mittlere apikale Tumorhöhe 1, 9 mm.
Bei all diesen Patienten führte Dr. Murray eine Pars-Plana-Vitrektomie durch und entfernte dann die Hyaloidmembran und die über dem Tumor liegende vitreoretinale Traktion. Er entfernte die Tumoren mit einer direkten konfluenten Endolaser-Behandlung, führte eine 25-Gauge-Nadel mehrmals durch den Tumor, um eine Probe für eine Biopsie zu entnehmen, untersuchte sie auf Blutungen und injizierte dann intravitreales Triamcinolonacetonid.
Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten hatte sich die mittlere Sehschärfe in der Kohorte auf 20/40 verbessert, und nach 43 Monaten war sie mit 20/30 signifikant besser (P <0, 02).
Dies sind unglaublich aufregende frühe Daten.
Genexpressionsprofile ergaben, dass 166 der Tumoren Klasse 1A, 19 Klasse 1B und 10 Klasse 2 waren; Drei Tumoren konnten nicht klassifiziert werden. Dr. Murray behandelte die 10 Klasse-2-Tumoren mit Plaque-Brachytherapie.
Nach 43 Monaten war die mittlere apikale Höhe auf 1, 4 mm geschrumpft, und nur fünf der Patienten hatten eine progressive Netzhautablösung. Keiner der Tumoren metastasierte. Bei 195 Patienten wurde eine lokale Tumorkontrolle etabliert. Es gab keine Infektionen und nur fünf entzündliche Ereignisse. "Dies sind unglaublich aufregende frühe Daten", sagte Dr. Murray.
Die Ergebnisse bei den 10 Augen mit Tumoren der Klasse 2 waren besonders auffällig, da 72% der Tumoren der Klasse 2 innerhalb von 5 Jahren metastasieren, betonte er.
Dieser Ansatz könnte die Pflege der meisten Uveal-Melanome in die Hände von Netzhautspezialisten legen. "Die Behandlungen, über die ich spreche, könnten möglicherweise das Feld verändern, da jeder ausgezeichnete Netzhautchirurg das tut, was ich täglich bei anderen chirurgischen Eingriffen mache", erklärte er.
Der Ansatz schreit nach einer randomisierten kontrollierten Studie, räumte er ein, aber bisher war er nicht in der Lage, einen Geldgeber für ein so teures Unternehmen zu gewinnen.
Eine der anderen untersuchten Therapien ist AU-011 von Aura Bioscience, bei der Chromophore an Partikel von Viruskapseln binden, die selektiv an Heparinsulfat auf Melanomzellen binden. Bei Aktivierung mit einem Augenlaser erwärmen sich die Partikel ausreichend, um die Zellmembranen zu zerstören.
"In Studien an Kaninchen und Hunden führte dies zu einer vollständigen Nekrose des Tumors mit minimaler Entzündung", sagte Dr. Shields, der beim Testen des Arzneimittels hilft. In einem Sicherheitsversuch in diesem Jahr litten sechs Menschen nur an einer leichten posterioren und anterioren Uveitis, die sich mit der Zeit besserte, berichtete sie.
Bei der 3-monatigen Nachuntersuchung ging es allen sechs Patienten immer noch gut, obwohl es noch zu früh ist, um die Auswirkungen auf ihr Sehvermögen beurteilen zu können, fügte sie hinzu. Die Forscher planen, diesen Monat einen größeren Versuch zu starten.
"Wir sind alle sehr aufgeregt", sagte Dr. Shields. "Wenn das Sicherheitsprofil mit diesem Medikament gut ist und es zu einer Tumorregression führen kann, können wir möglicherweise kleine Melanome oder sogar einige mittlere Melanome behandeln. Ich sehe eine Zeit in der Zukunft voraus, in der wir verdächtige oder grenzwertige Nävi behandeln, anstatt zu warten damit sie wachsen."
Andere mögliche Therapien für metastasiertes Uvealmelanom sind ebenfalls im Entstehen. Eine Gruppe von Forschern hat versucht, Patienten mit autologen dendritischen Zellen zu impfen, die mit Melanomantigenen gp100 und Tyrosinase beladen sind. In einer vorläufigen Studie lebten Patienten, die tumorspezifische Immunantworten zeigten, länger als diejenigen, die dies nicht taten (J Immunother Cancer. 2015; 3 [Suppl 2]: P127).
Eine andere Art der Immuntherapie ist IMCgp100 von Immunocore. Dr. Shields und andere Forscher haben bei 20 Patienten IMCgp100 infundiert, das sich an den menschlichen Leukozyten-Antigenrezeptor CD3 des Uveal-Melanoms anschließt. Das Protein ähnelt einer Antigen-präsentierenden Zelle und zieht T-Zellen an. "Es verbindet im Grunde die T-Zelle mit der Melanomzelle, und die T-Zelle verschlingt sie", erklärte Dr. Shields.
Zwei mit IMCgp100 behandelte Patienten starben innerhalb eines Jahres, aber bei einigen anderen Patienten "ist die Reaktion umwerfend", sagte Dr. Shields. Sie beschrieb einen Patienten, dessen multiple Lebertumoren verschwunden sind.
Dr. Shields sagte, sie könne sich einen Tag vorstellen, an dem diese Behandlung bei Melanomen angewendet wird, die nicht metastasierend sind, obwohl dies jahrelange Sicherheitsdaten erfordert.
Es gab Unebenheiten entlang der Straße. Checkpoint-Inhibitoren, die Krebszellen von einigen ihrer Abwehrkräfte gegen T-Zellen befreien, haben beim Hautmelanom eine 50% ige Reaktion erreicht, beim Uvealmelanom jedoch nur etwa 4%, berichtete sie.
Die positiven Ergebnisse vieler Therapien unterstreichen jedoch, wie wichtig es ist, verdächtige Nävi frühzeitig zu erkennen und Patienten zur weiteren Untersuchung an Spezialisten zu überweisen.
"Der Goldstandard ist eine erweiterte Fundusprüfung", sagte Dr. Murray. "Das Betrachten des Auges ist am wichtigsten, und vor allem des hinteren Pols. Wenn Sie irgendeine Art von erhöhter Läsion sehen, wenn diese alles andere als flach ist, müssen Sie sie abbilden, und das bedeutet normalerweise Weitfeldfotografie und Ultraschall."
Wenn die Diagnose positiv ausfällt, haben zumindest die Nachrichten nicht den Untergang, den sie vor einigen Jahren gehabt haben könnten. Mit ein wenig Glück und Ausdauer könnte der Patient sogar eine der neuen Behandlungen ausprobieren, sagte Dr. Shield.
Dr. Shields berichtet, dass er Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von Aura Biosciences ist. Dr. Al-Jamal und Dr. Bornfeld haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. Dr. Murray berichtet, Berater für Alcon Surgical, Regeneron und NCI zu sein.
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