Die T-Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) wurde als großer Fortschritt in der klinischen Krebsbehandlung gefeiert, und jetzt testen Forscher die Verwendung dieser Produkte in anderen therapeutischen Bereichen, einschließlich Autoimmunerkrankungen.
In zwei Mausmodellen des systemischen Lupus erythematodes (SLE) verlängerte die Behandlung mit CAR-T-Zellen die Lebensdauer und linderte Manifestationen der Lupus-Pathogenese, berichten Forscher in einem Artikel, der online am 6. März in Science Translational Medicine veröffentlicht wurde.
In beiden Mausmodellen haben CD19-zielgerichtete CAR-T-Zellen CD19 + B-Zellen abgereichert, die Autoantikörperproduktion eliminiert und den Krankheitsprozess verschoben oder umgekehrt.
"Dies sind aufregende Ergebnisse", sagte Kenneth M. Farber, JD, Präsident und CEO der Lupus Research Alliance, die die Studie finanzierte.
"Es hat sich für Krebspatienten als transformativ erwiesen, und wir hoffen, dass klinische Forschung die Sicherheit und Wirksamkeit von CAR-T-Zellen bei der Verbesserung des Lebens von Menschen mit Lupus nachweisen kann", sagte er in einer Erklärung.
Jonathan Kay, MD, Professor für Medizin und Timothy S. und Elaine L. Peterson, Lehrstuhl für Rheumatologie an der Medizinischen Fakultät der Universität von Massachusetts, Worcester, warnte jedoch davor, dass dies eine sehr frühe Arbeit sei.
"Basierend auf dieser Studie bei murinem Lupus könnte die Behandlung mit CAR-T-Zellen einen alternativen Ansatz zur B-Zell-Depletion bei systemischem Lupus erythematodes und anderen durch Antikörper und Immunkomplexe vermittelten Krankheiten bieten", sagte er gegenüber Medscape Medical News. "Dieser Behandlungsansatz muss jedoch bei Patienten untersucht werden, bevor seine Wirksamkeit aus diesem Tiermodell extrapoliert werden kann."
Die CAR-T-Zelltherapie ist eine neue therapeutische Methode, bei der die Immunzellen eines Patienten gesammelt, gentechnisch verändert werden, um ein Ziel zu erkennen (bei Krebs ist das Ziel ein tumorbezogener Marker) und in vitro expandiert werden. Die manipulierten Zellen werden dann wieder in den Patienten infundiert. Der Prozess fügt einen viralen Vektormechanismus in die Zellen ein, so dass die T-Zellen, nachdem sie sich an ihr Ziel gebunden haben, zur Expansion und Proliferation angeregt werden. Weil sie im Körper wachsen und sich ausdehnen und dann ruhend liegen, wurden CAR-T-Zellen als "lebende Drogen" beschrieben. Die derzeit verfügbaren CAR-T-Zelltherapien zielen auf das CD19-Antigen ab.
Autoimmunerkrankungen wie Lupus sind durch das Vorhandensein von Autoantikörpern gekennzeichnet, die von B-Zellen produziert werden. Dies sind dieselben Zellen, auf die CAR-T-Zelltherapien abzielen. Aus diesem Grund bieten Strategien, die B-Zellen inaktivieren oder abbauen, attraktive Therapien für Lupus. Forscher, die versucht haben, Lupus durch Abreicherung von B-Zellen zu behandeln, hatten jedoch keinen großen Erfolg, bemerken Dr. Rita Kansal vom Health Science Center der Universität Tennessee, Memphis, und Kollegen.
Beispielsweise hat der monoklonale Anti-CD20-Antikörper Rituximab (Rituxin, Genentech) eine vielversprechende Aktivität bei rheumatoider Arthritis und Multipler Sklerose gezeigt, war jedoch in zwei getrennten klinischen Studien bei der Behandlung von Lupus erfolglos.
Da CD19 ein Marker für alle B-Zellen ist, stellten Kansal und Kollegen die Hypothese auf, dass CD19-zielgerichtete CAR-T-Zellen die autoreaktiven B-Zellen im Lupus wirksam abbauen könnten. Ihr experimentelles Design zum Testen von CD19-zielgerichteten CAR-T-Zellen in Mausmodellen von Lupus war eng mit dem Standardansatz verwandt, der bei der CAR-T-Zelltherapie bei Krebspatienten verwendet wurde.
Sie transferierten CD19-CAR-T-Zellen in (NZB × NZW) F1- und MRL- Fas / Fas- Mausmodelle von Lupus und stellten fest, dass das Überleben verlängert und die Zielorgane geschont wurden. Darüber hinaus blieben die CAR-T-Zellen 1 Jahr in vivo aktiv und reduzierten weiterhin das Niveau der B-Zellen.
Wenn Milz-T-Zellen von mit CAR-T-Zellen behandelten Mäusen in naive Autoimmunmäuse übertragen wurden, waren die CD19 + B-Zellen erschöpft und die Krankheit war verringert, was darauf hinweist, dass die Krankheitskontrolle zellvermittelt war.
Die Autoren stellen fest, dass die Ergebnisse ihrer aktuellen Studie im Gegensatz zu früheren Ergebnissen stehen, bei denen festgestellt wurde, dass dieselben Mausmodelle gegen eine durch Anti-CD20-Antikörper vermittelte B-Zell-Depletion resistent waren. "Wir schlagen vor, dass CD19-zielgerichtete CAR-T-Zellen eine überlegene Wirksamkeit aufweisen, da zytotoxische T-Zellen den Zielzelltod durch einen direkten Mechanismus induzieren, während die Antikörper-vermittelte Zytotoxizität den Aufbau gebundener Antikörper für die komplementabhängige Zielzelllyse und die Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität erfordert oder Clearance durch Phagozyten ", schreiben sie.
Michael C. Milone, MD, PhD, außerordentlicher Professor für Pathologie und Labormedizin an der Perelman School of Medicine der Universität von Pennsylvania, Philadelphia, erklärte, dass seine Forschungsgruppe auch die Verwendung von CD19-spezifischen CAR-T-Zellen bei der Behandlung von untersucht habe andere Krankheiten als Krebs, einschließlich Autoimmunität und Antikörper-vermittelte Abstoßung von Allotransplantaten.
"Ich denke, dieses Papier liefert starke Gründe für die Erforschung dieses therapeutischen Ansatzes bei Lupus", sagte er. "Natürlich ist nicht bekannt, wie gut sich dies auf den Menschen übertragen lässt."
Milone betonte, dass die in dieser Studie verwendeten NZB / W- und MRL-lpr-Modelle zwar anerkannte Modelle auf dem Gebiet des Lupus sind, jedoch alle Modelle ihre Mängel im Vergleich zu Erkrankungen des Menschen aufweisen.
"Obwohl die Studie kein Experte für diese Modelle ist, scheint sie die T-Zellen weitgehend angewendet zu haben, bevor sich die Krankheit bei den Mäusen manifestierte", sagte er. Beispielsweise hatten zum Zeitpunkt der Behandlung nur 7 der 20 Mäuse im MRL-lpr-Modell eine Proteinurie.
"Daher kann es eher ein Präventionsmodell als ein Behandlungsmodell darstellen, was wichtig ist, da die Anwendung beim Menschen eine Behandlung wäre, nachdem sich die Krankheit vollständig manifestiert hat", sagte Milone. "Trotzdem ist es eine sehr interessante Demonstration der möglichen Anwendung der CAR-T-Zelltherapie über Krebs hinaus, was aufregend ist."
Die Ergebnisse sind es wert, weiterverfolgt zu werden, stimmt Dr. Ignacio Sanz, Direktor der Abteilung für Rheumatologie der Emory University in Atlanta, Georgia, und Mitglied des medizinisch-wissenschaftlichen Beirats der Lupus Foundation of America zu.
"Der ideale CAR-T-Zell-Ansatz für humane Autoimmunerkrankungen würde die Verwendung von Zellen beinhalten, die spezifisch auf Antigen-spezifische pathogene B-Zellen abzielen, während andere B-Zellen geschont werden", so Sanz, der Experte für die Rolle von B-Zellen bei Autoimmunerkrankungen ist. sagte Medscape Medical News in einer E-Mail.
"Leider wird dieser Ansatz, der von Paynes Gruppe für die Autoimmunblasenerkrankung Pemphigus stark veranschaulicht wurde, derzeit bei Lupus durch die fehlende Erkennung eines zentralen Antigens bei dieser Krankheit behindert. Daher aufgrund von Einschränkungen in unserem Wissen über die Antigene die Krankheit auslösen und / oder Gewebeschäden vermitteln, die unmittelbarere Nutzung von CAR-T-Zellen wäre das universelle Targeting von B-Zellen."
Er fuhr fort: "Die Arbeit von Radics Gruppe an Lupusmäusen unterstützt nachdrücklich das Konzept, dass CAR-T-Zellen bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen beim Menschen wirksam sein können und für Studien am Menschen in Betracht gezogen werden sollten."
Die Studie wurde von der Lupus Research Alliance unterstützt. Kansai und Radic haben verwandte Patente, die angemeldet sind.
Sci Transl Med. Online veröffentlicht am 6. März 2019. Volltext
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