Der Off-Label-Gebrauch von verschreibungspflichtigen Medikamenten ist bei Erwachsenen mit mehr unerwünschten Arzneimittelereignissen (ADEs) verbunden als der On-Label-Gebrauch, insbesondere wenn Off-Label-Indikationen nicht durch solide Daten gestützt werden. Dies geht aus einer Studie hervor, die online am 2. November in JAMA Internal veröffentlicht wurde Medizin.
"Diese Studie ist unseres Wissens die erste, die systematisch den Zusammenhang zwischen dem Off-Label-Konsum von Arzneimitteln und dem Risiko für ADEs in einer erwachsenen Bevölkerung bewertet", so Dr. Tewodros Eguale, Epidemiologe an der McGill University in Montreal, Quebec, Kanada, und Associate Professor an der School of Pharmacy der MCPHS University, Boston, Massachusetts, und Kollegen schreiben.
Auf der Grundlage ihrer Ergebnisse schlagen Dr. Eguale und Kollegen vor, dass "bei der Verschreibung von Arzneimitteln für Off-Label-Anwendungen, für die es keine starken wissenschaftlichen Beweise gibt, Vorsicht geboten ist".
Die Forscher verwendeten Daten aus elektronischen Gesundheitsakten eines ambulanten klinischen Informationssystems, um 46.021 Erwachsene (Durchschnittsalter 58, 2 Jahre; 60, 8% Frauen) zu identifizieren, die von 2005 bis 2009 151.305 verschriebene Medikamente von Kliniken für Grundversorgung in der Provinz Quebec erhielten. Die Aufzeichnungen dokumentierten die Indikationen und Ergebnisse der Behandlung.
Obwohl die Mehrheit der Verschreibungen (88, 2%) für die genehmigte Verwendung bestimmt war, betrafen 9, 5% die Off-Label-Verwendung ohne starke unterstützende Beweise, und 2, 3% waren off-label, hatten jedoch starke Beweise, um die Indikation zu stützen.
Die Autoren identifizierten 3484 ADEs in der Kohorte, was einer ADE-Inzidenzrate von 13, 2 pro 10.000 Personenmonate entspricht.
Die ADE-Rate für die Off-Label-Verwendung war jedoch mit 19, 7 pro 10.000 Personenmonate höher als für die On-Label-Verwendung gegenüber 12, 5 pro 10.000 Personenmonate (angepasstes Hazard Ratio [AHR], 1, 44; 95% -Konfidenzintervall [CI]). 1, 30 - 1, 60).
Bei der Analyse anhand der Evidenzstärke, die die Off-Label-Verwendung stützt, stellten die Forscher fest, dass die Verwendung ohne Unterstützung durch starke wissenschaftliche Evidenz eine höhere ADE-Rate von 21, 7 pro 10.000 Personenmonate aufwies (AHR, 1, 54; 95% CI, 1, 37 - 1, 72). im Vergleich zur Verwendung auf dem Etikett. Die Off-Label-Verwendung, die durch solide wissenschaftliche Beweise angezeigt wurde, hatte eine Rate von 13, 2 pro 10.000 Personenmonate, was praktisch der des On-Label-Gegenstücks entsprach (AHR, 1, 10; 95% CI, 0, 88 - 1, 38).
Das Risiko für unerwünschte Ereignisse stieg mit der Anzahl der verschreibungspflichtigen Medikamente, die einzelne Patienten verwendeten. Bei denjenigen, die beispielsweise fünf bis sieben Medikamente erhielten, betrug die Rate 12, 1 pro 10.000 Personenmonate (AHR 3, 23; 95% CI 2, 66 - 3, 92). Diejenigen, die acht oder mehr Medikamente einnahmen, hatten ein mehr als fünffach erhöhtes Risiko für ADEs im Vergleich zu Patienten, die ein oder zwei Medikamente verwendeten.
Die am häufigsten berichteten ADEs bezogen sich auf Arzneimittelklassen, die auf den Magen-Darm-Trakt sowie auf das Nerven-, Atmungs- und Bewegungsapparat abzielen. Zu den ADEs, die mit den am häufigsten verwendeten Off-Label-Arzneimitteln assoziiert sind, gehören: Akathisie durch Einnahme von Gabapentin bei neurogenen Schmerzen, Erregung bei Amitriptylinhydrochlorid gegen Migräne, Halluzinationen mit Trazodonhydrochlorid bei Schlaflosigkeit, Verlängerung des QT-Intervalls bei Verwendung von Quetiapinfumarat bei Depressionen, und Gewichtszunahme mit Olanzapin gegen Depressionen.
Das ADE-Risiko war für von 1981 bis 1995 zugelassene Arzneimittel mit 14, 4 pro 10.000 Personenmonate höher (AHR 1, 62; 95% CI 1, 45 - 1, 80). Es war auch höher für Medikamente, die von Frauen (14, 3 pro 10.000 Personenmonate; AHR 1, 17; 95% CI 1, 06 - 1, 28) und Herz-Kreislauf-Medikamente (15, 9 pro 10.000 Personenmonate; AHR 3, 30; 95% CI 2, 67 - 4, 08). Antiinfektiva hatten das höchste Risiko für unerwünschte Ereignisse (66, 2 pro 10.000 Personenmonate; AHR 6, 33; 95% CI 4, 58 - 8, 76), das mehr als sechsmal so hoch war wie das von Magen-Darm-Medikamenten. Nach 1995 zugelassene Arzneimittel hatten eine um 55% höhere ADE-Rate als vor 1981 zugelassene Arzneimittel (AHR, 1, 55; 95% CI, 1, 39 - 1, 73).
Die Autoren weisen auf das Potenzial für undokumentierte medikamentöse Symptome hin, die von Ärzten übersehen und von Patienten nicht gemeldet werden. Darüber hinaus gab es keine Messung der Kosten für ADEs, obwohl die Studie schätzte, dass die durchschnittlichen Kosten für die Behandlung einer ADE im Krankenhaus zwischen 759 und 1214 USD liegen würden.
"Ärzte und Ärzteorganisationen sollten das Ausmaß des Problems erkennen und sich aktiv an der Förderung einer vorsichtigen Verschreibung von Arzneimitteln für Off-Label-Anwendungen beteiligen, für die es keine starken wissenschaftlichen Beweise gibt", schreiben Dr. Eguale und Kollegen.
Sie kommen zu dem Schluss, dass gut gestaltete elektronische Patientenakten Probleme im Zusammenhang mit der Überwachung von Arzneimitteln nach dem Inverkehrbringen lösen können. "Das Fehlen eines expliziten Zusammenhangs zwischen verschriebenen Arzneimitteln und ihrer Indikation zur Verwendung sowie die Unterberichterstattung über ADEs."
Sie empfehlen, dass das Design zukünftiger Aufzeichnungen eine solche Sicherheitsüberwachung von Indikationen und Ergebnissen beinhaltet.
"Rechtzeitig" und "informativ"
Zwei Redakteure bezeichnen die McGill-Studie angesichts der Entscheidung eines Bundesrichters im August 2015, die gegen die Beschränkungen der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Off-Label-Drogenwerbung für ein Fischölpräparat verstößt, als "besonders aktuell". die bislang umfangreichste und informativste Studie zur Bewertung der Sicherheit des Off-Label-Drogenkonsums bei Erwachsenen."
In einem eingeladenen Kommentar weisen Chester B. Good, MD, MPH, und Walid F. Gellad, MD, MPH, vom Zentrum für Forschung und Förderung von Gesundheitsgerechtigkeit, Veterans Affairs Pittsburgh Healthcare System, Pittsburgh, Pennsylvania, darauf hin, dass im Jahr 2001 bis Im Jahr 2002 waren schätzungsweise 21% der Verschreibungen im Büro off-label.
Darüber hinaus dokumentierte eine Untersuchungsnachrichtenserie von Knight Ridder aus dem Jahr 2003 ADEs bei der Off-Label-Anwendung von Antipsychotika zur Behandlung von Verhaltensproblemen bei älteren Patienten mit Demenz, Antikonvulsiva zur Behandlung von bipolaren Störungen, Terbutalin bei Frühgeburten und Fluoxetinhydrochlorid bei Schmerzen.
Dr. Good und Dr. Gellad stellen außerdem fest, dass Frankreich in Zusammenarbeit mit der Pharmaindustrie ein Gesetz zur Überwachung des Off-Label-Drogenkonsums und zur Untersuchung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses dieser Anwendungen verabschiedet hat.
Unter vielen klinischen Umständen dient die Off-Label-Verschreibung jedoch dem Wohl des Patienten, und eine solche Verwendung kann sogar der Standard der Versorgung sein.
"Digoxin ist für die Ratenkontrolle bei Vorhofflimmern zugelassen, während die Verwendung von Metoprolol nicht zugelassen ist. Metoprolol, jedoch nicht Digoxin, ist jedoch eine Erstlinientherapie zur Ratenkontrolle in evidenzbasierten klinischen Richtlinien", schreiben sie.
Angesichts der Tatsache, dass Off-Label-Verschreibungen unangemessen und schädlich sein können, warnen sie davor, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration "und die Gerichte die Ergebnisse der Studie sorgfältig prüfen müssen, wenn sie über Leitlinien nachdenken, die die Vorschriften lockern, um die Förderung von Arzneimitteln über ihre Kennzeichnung hinaus zu ermöglichen Indikationen."
Die Autoren haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. Dr. Good berichtete, er sei ein unbezahlter Berater des FDA Drug Safety Oversight Board, und Dr. Gellad berichtete, er sei sein Stellvertreter in diesem Gremium.
JAMA Intern Med. Online veröffentlicht am 2. November 2015. Artikelzusammenfassung, Kommentarauszug
