CHICAGO - Die Anzahl der Injektionen, die für die erfolgreiche Behandlung der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration erforderlich sind, könnte durch experimentelle Therapien erheblich reduziert werden, wie neue Forschungsergebnisse zeigen.
Behandlungen in den späten Entwicklungsstadien könnten alle 3 Monate statt monatlich oder zweimonatlich verabreicht werden. Und Daten aus einer Phase-1-Studie zur Gentherapie lassen einen Tag ahnen, an dem eine einzige Behandlung die Krankheit auf unbestimmte Zeit kontrollieren könnte.
"Medikamente, die seit Einführung von Anti-VEGFs länger der Heilige Gral sind", sagte Dr. Julia Haller vom Wills Eye Hospital in Philadelphia, die die Sitzung moderierte, in der die Versuchsdaten präsentiert wurden.
Dieses Ziel "ist jetzt definitiv näher", sagte sie gegenüber Medscape Medical News.
Die Häufigkeit ist ein Problem, da es für viele Patienten schwierig oder unbequem ist, eine Klinik für monatliche Augeninjektionen aufzusuchen. "Wir wissen, dass Patienten, wenn sie sich selbst überlassen sind und die Wechselfälle des Lebens berücksichtigen, nicht so oft eintreten werden, wie sie sollten", sagte Haller hier auf der Jahrestagung 2018 der American Academy of Ophthalmology.
Brolucizumab (Alcon und Novartis), ein humanisierter, einkettiger Antikörperfragmentinhibitor von VEGF A, hat die meisten Hürden genommen. Forscher glauben, dass es besser wirkt als die derzeit auf dem Markt befindlichen VEGF-Inhibitoren, da es ein kleineres Molekül ist, das eine größere Gewebedurchdringung und die Verabreichung höherer Arzneimittelkonzentrationen ermöglicht.
Zweijahresdaten aus den vorgestellten Phase-3-Studien HAWK (NCT02307682) und HARRIER (NCT02434328) zeigen, dass die bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA) und das Sicherheitsprofil mit Brolucizumab vergleichbar sind, das alle 12 Wochen verabreicht wird, und Aflibercept, das alle 8 Wochen verabreicht wird. Und Brolucizumab übertrifft Aflibercept beim Fortschreiten der Krankheit, gemessen mit der optischen Kohärenztomographie.
Nach 48 Wochen gab es 370 Patienten in der Brolucizumab-Gruppe und 369 in der Aflibercept-Gruppe. Nach 96 Wochen hatten weniger Patienten in der Brolucizumab-Gruppe als in der Aflibercept-Gruppe die Behandlung abgebrochen (28 gegenüber 40).
| Tabelle 1. Sehänderungen nach 48 und 96 Wochen in HARRIER | ||
| Variable | Brolucizumab | Aflibercept |
|---|---|---|
| Dosierungsintervall Wochen | 12 | 8 |
| Mittlere Änderung der BCVA, Buchstabe | ||
| Mit 48 Wochen | 6.1 | 6.6 |
| Mit 96 Wochen | 5.9 | 5.3 |
Daten aus den Phase-3-Studien SEQUOIA (NCT02462486) und CEDAR (NCT02462928) mit Abicipar (Molecular Partners und Allergan) wurden ebenfalls vorgestellt. Das Mittel verwendet die DARPin-Technologie, um kleine Moleküle zu erzeugen, die an mehrere Ziele binden können, in diesem Fall VEGF- und PDGF-Rezeptoren (Plättchen-abgeleiteter Wachstumsfaktor).
Nach 1 Jahr war die Wirksamkeit von Abicipar, das alle 8 bis 12 Wochen verabreicht wurde, ähnlich der von Ranibizumab, das alle 4 Wochen verabreicht wurde. Die Verringerung der Dicke der zentralen Netzhaut war bei beiden Medikamenten ähnlich.
Obwohl die Entzündungsrate bei Abicipar höher war als bei Ranibizumab (15, 3% gegenüber 0, 3%), war die meiste mild und wurde mit topischen Kortikosteroiden kontrolliert.
| Tabelle 2. Sehstörungen nach 52 Wochen in SEQUOIA | ||
| Variable | Abicipar (n = 265) | Ranibizumab (n = 299) |
|---|---|---|
| Dosierungsintervall Wochen | 12 | 4 |
| Mittlere Änderung der BCVA, Buchstaben | 7.3 | 8.3 |
Nicht weit entfernt in der Arzneimittelentwicklungspipeline befindet sich Faricimab (Genentech und Roche), ein "bispezifisches" Molekül, das sowohl an VEGF- als auch an Angiopoietin (Ang) -2-Rezeptoren bindet. Obwohl VEGF die Proliferation von Gefäßen verursacht, führt Ang-2 dazu, dass sie instabil und undicht werden, sagte Dr. Arshad Khanani von Sierra Eye Associates in Reno, Nevada. Das Molekül wurde entwickelt, um das Risiko für Entzündungen und systemische Exposition zu verringern, erklärte er.
Daten aus der Phase-2-Studie STAIRWAY (NCT03038880) zeigen, dass Faricimab, das alle 12 bis 16 Wochen verabreicht wurde, genauso sicher und wirksam war wie Ranibizumab, das alle 4 Wochen verabreicht wurde.
| Tabelle 3. Sehänderungen nach 52 Wochen in STAIRWAY | ||
| Variable | Faricimab (n = 31) | Ranibizumab (n = 16) |
|---|---|---|
| Dosierungsintervall Wochen | 16 | 4 |
| Mittlere Änderung der BCVA, Buchstaben | 11.4 | 9.6 |
In Faricimab: "Ich denke, wir haben ein Medikament, das die Dosierung der Behandlung reduzieren und die Sehschärfe aufrechterhalten kann", sagte Khanani gegenüber Medscape Medical News.
Mit RGX-314, einer von Regenxbio entwickelten Therapie, bewirken Gene, die in den subretinalen Raum injiziert werden, dass Zellen ein Protein produzieren, das dem in derzeit zugelassenen VEGF-Inhibitoren ähnelt. Im Gegensatz zur klassischen Gentherapie, bei der ein defektes Gen repariert oder ersetzt wird, fügt RGX-314 ein künstliches Gen ein, das zur Herstellung von Medikamenten entwickelt wurde.
Die Behandlung verwendet das NAV-AAV8-Virus als Vektor, um Gene einzufügen, die codiert sind, um an VEGF-Aktivität zu binden und diese zu neutralisieren. Das Virus repliziert nicht und es ist nicht bekannt, dass es Krankheiten verursacht.
Während einer Standard-Vitrektomie mit kleiner Stärke unter örtlicher Betäubung des Patienten wird RGX-314 durch eine Kanüle abgegeben und in einem gesunden Bereich der Netzhaut wird eine subretinale Blase erzeugt.
Die 18 Patienten in der Studie waren wegen neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration mit mindestens 34 Injektionen von VEGF-Inhibitoren behandelt worden. Die Forscher verabreichten eine von drei Dosen RGX-314 und stellten fest, dass je mehr Viren sie verabreichten, desto mehr Protein konnten sie in den Augen der Patienten nachweisen.
Die sechs Patienten, die die größte Dosis erhielten, zeigten die größte Verbesserung der BCVA über 6 Monate und gewannen acht Buchstaben. Die sechs Patienten, die die mittlere Dosis erhielten, erhielten sieben Buchstaben, und die sechs Patienten, die die niedrigste Dosis erhielten, verloren zwei Buchstaben.
Die Daten zu den Daten der zentralen Netzhautdicke waren mehrdeutig: Patienten, die die niedrigste und höchste Dosis erhielten, verloren 14 um Dicke, aber diejenigen, die die mittlere Dosis erhielten, nahmen 26 um zu.
Die durchschnittliche Anzahl der während der 6-monatigen Studie erforderlichen Rettungsinjektionen eines VEGF-Inhibitors betrug 1, 3 in der Hochdosisgruppe, 3, 8 in der Mitteldosisgruppe und 4, 7 in der Niedrigdosisgruppe. Drei Patienten in der Hochdosisgruppe erhielten überhaupt keine Rettungsinjektionen.
Fünf unerwünschte Ereignisse - eines davon eine periphere Netzhautablösung, die ohne Folgen repariert wurde - traten bei drei Patienten auf, aber keines war mit dem Medikament verbunden.
"Die Kohorte mit der höchsten Dosis in der Phase-1-Studie hat 6 Monate lang eine dauerhafte Arzneimittelproduktion im Auge gezeigt", sagte der RGX-314-Forscher Allen Ho, MD, von der Thomas Jefferson University in Philadelphia.
"Ich finde es so cool", sagte er zu Medscape Medical News.
Kürzlich hat das Team eine vierte Kohorte von sechs Patienten mit einer höheren Dosis initiiert, und REGENXBIO plant 2019 eine Phase-2-Studie mit RGX-314.
Jede der Studien wurde vom jeweiligen Arzneimittelhersteller finanziert. Khanani berichtet über Beziehungen zu Aerpio, Allergan, Clearside Biomedical, Genentech, Novartis, Ophthotech, Opthea, Oxurion, Verana Health, Alimera, Notal Vision, Polyphotonix, Recens Medical, Roche und Santen. Haller hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. Ho berichtet über finanzielle Beziehungen zu Regenxbio, Allergan, Alcon, Genentech und Iconic.
Jahrestagung 2018 der American Academy of Ophthalmology (AAO). Präsentiert am 26. Oktober 2018.
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