BEACON Beleuchtet Den Weg Für Eine Chemofreie Therapie Bei Darmkrebs

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-03 16:49

BARCELONA, Spanien - Neue Ergebnisse der klinischen BEACON-Studie lassen auf eine chemotherapiefreie Behandlungsoption für bestimmte Patienten mit Darmkrebs (CRC) hoffen.

Kombinationen gezielter Therapien ergaben signifikant verbesserte Ansprechraten und Gesamtüberlebensraten im Vergleich zu herkömmlichen Chemotherapien bei Patienten mit zuvor behandeltem BRAF V600E-mutiertem metastasiertem CRC.

Diese BRAF V600E-Mutation tritt bei 10 bis 15% der metastasierten CRC-Patienten auf und ist normalerweise mit einer schlechten Prognose verbunden

Die BEACON-Studie hatte drei Behandlungsarme. Eine Gruppe von Patienten erhielt eine Triplett-Therapie mit drei Wirkstoffen - dem BRAF-Inhibitor Encorafenib (Braftovi, Array BioPharma), dem MEK-Inhibitor Binimetinib (Mektovi, Array BioPharma) und dem monoklonalen EGFR-Inhibitor Cetuximab (Erbitux, Eli Lilly).

Eine andere Gruppe erhielt eine Dublett-zielgerichtete Therapie mit Encorafenib und Cetuximab. Eine dritte (Kontroll-) Gruppe erhielt eine Standardchemotherapie.

Die neuen Ergebnisse, die hier auf der Weltkonferenz für Magen-Darm-Krebs (WCGC) 2019 vorgestellt wurden, stammen aus einer zunächst ungeplanten Zwischenanalyse.

Der Moderator Scott Kopetz, MD, PhD vom Anderson Cancer Center der Universität von Texas, Houston, zeigte, dass die Triplett-Therapie mit einer bemerkenswerten Verbesserung des Gesamtüberlebens um 48% gegenüber der Standard-Chemotherapie verbunden war.

Darüber hinaus wurde das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 4, 3 Monaten mit dem Triplett-Regime um 62% gegenüber 1, 5 Monaten mit Standardtherapie verbessert.

Diese Verbesserung spiegelte sich in einem hoch signifikanten Anstieg der objektiven Ansprechrate (ORR) bei Triplett-Therapie von 26% wider. Die ORR stieg bei Patienten, die zuvor nur eine Therapie erhalten hatten, auf 34%. Bei Chemotherapie waren es nur 2%.

Wichtig ist, dass diese Verbesserungen erreicht wurden, ohne die Toxizität zu erhöhen, fügte Kopetz hinzu.

Wir denken, dass es wirklich einen neuen Pflegestandard definiert. Dr. Scott Kopetz

Auf einer Pressekonferenz sagte Kopetz, er sei erfreut zu berichten, dass dies wirklich der erste Beweis für einen Überlebensvorteil mit einem chemotherapiefreien zielgerichteten Therapieschema in einer prospektiven, von Biomarkern definierten Untergruppe ist, in diesem Fall BRAF V600E-Mutationen bei Darmkrebs.

"Auf dieser Grundlage denken wir, dass es wirklich einen neuen Pflegestandard definiert."

Er sagte, dass die Triplett-Therapie bereits zu den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network für die Behandlung von metastasiertem CRC hinzugefügt wurde, "so dass dies jetzt unseren Patienten zur Behandlung dieser schwierigen Krankheit zur Verfügung steht."

Der Koautor der Studie, Dr. Eric van Cutsem vom Universitätsklinikum Gasthuisberg, Leuven, Belgien, der Co-Vorsitzender des Kongresses, sagte jedoch, dass europäische Patienten noch nicht in der Lage sind, von dieser Dreifachtherapie zu profitieren.

Er sagte gegenüber Medscape Medical News, dass die Europäische Arzneimittel-Agentur "normalerweise konservativer" sei als ihr US-amerikanisches Gegenstück und dass "das Regime noch nicht für Darmkrebs zugelassen ist".

Darüber hinaus ist Cetuximab in Europa nicht erhältlich. Daher müsste jede Off-Label-Verwendung die Dublettkombination von Encorafenib und Binimetinib sein.

"Aber Off-Label-Anwendungen sind in Europa natürlich nicht so einfach", sagte van Cutsem. "Heute ist sie für unsere Patienten noch nicht verfügbar."

Ein anderer Experte, der die Ergebnisse kommentierte, stellte jedoch fest, dass das Dublett von Encorafenib und Cetixumab fast genauso gut lief wie die Triplett-Therapie. Er fragte, ob das Dublett tatsächlich vorzuziehen sei, weil es weniger giftig wäre.

Die Diskussionsteilnehmerin für die Studie, Dr. med. Sharlene Gill, Professorin für Medizin an der BC Cancer Agency der Universität von British Columbia, Vancouver, Kanada, sagte, dass die Forscher "viel Respekt" verdienen, wenn sie so viele Patienten in eine "hoch ausgewählte Population" aufnehmen."

Sie merkte jedoch an, dass es wichtig ist, uns daran zu erinnern, dass die bestätigten Rücklaufquoten zu diesem Zeitpunkt 40% überstiegen, als wir die Daten vom Sicherheits-Lead-In vor einem Jahr hörten, was zu einer verständlichen Begeisterung für das Triplett-Regime führte.

"Aber es erinnert uns daran, dass diese vielversprechenden frühen Daten manchmal bei weiterer Analyse in Richtung Mittelwert zurückgehen können, wie hier zu sehen war."

Gill fügte hinzu, dass bei einer so guten Leistung des Dublettarms die Frage lautet: "Was ist der Mehrwert eines MEK-Inhibitors?"

Sie erklärte, dass, obwohl die Begründung der Triplett-Therapie "zwingend" ist, der Beweis, dass sie im Vergleich zum Dublett eine überlegene klinische Wirksamkeit aufweist, "zu diesem Zeitpunkt weniger zwingend ist".

Das höhere Toxizitätsprofil in Verbindung mit dem erhöhten Risiko für eine Netzhauttoxizität mit MEK-Inhibitoren sollte ebenso berücksichtigt werden wie die erhöhten Kosten für die Verabreichung von drei statt zwei Medikamenten, sagte sie.

Dennoch sagte Gill, dass die Ergebnisse unterstreichen, dass der BRAF-Mutationsstatus von Tumoren nicht nur zu Prognosezwecken, sondern auch zur prädiktiven Bewertung bewertet werden sollte.

Sie glaubt, dass auf der Grundlage aktueller Erkenntnisse für Patienten mit metastasiertem CRC mit sowohl einer BRAF V600E-Mutation als auch einer Mikrosatelliteninstabilität der bevorzugte Ansatz die Verwendung eines Checkpoint-Inhibitors vor BRAF-zielgerichteten Therapien wäre.

Für Patienten mit einer Mikrosatelliten-stabilen Erkrankung ist FOLFOXIRI plus Bevacizumab die bevorzugte Erstbehandlung, gefolgt von einer BRAF-gezielten Kombinationstherapie. Die Jury ist sich noch nicht sicher, ob dies eine Triplett- oder eine Dublettkombination sein soll.

Gill wies darauf hin, dass die reife Überlebensanalyse von BEACON erwartet wird.

Die Phase-2-ANCHOR-CRC-Studie, in der die Wirksamkeit der Triplett-Kombination in der First-Line-Umgebung untersucht wird, hat mit der Rekrutierung begonnen.

Mario Dicato, MD, Hämatologie-Onkologie-Dienst, Luxembourg Medical Center, Luxemburg, und der Co-Vorsitzende des Kongresses, der nicht an der Studie beteiligt war, kommentierten, dass die Studie "sehr interessant" sei.

Er sagte, dass die Studie für einen von sechs metastasierten CRC-Patienten mit der BRAF-Mutation "die Perspektive einer Behandlung ohne Chemotherapie und mit einem anderen Profil von Nebenwirkungen eröffnet".

Dicato fügte hinzu, dass dies "sehr wichtig" sei, weil "es das erste Mal ist, dass eine gezielte Behandlung die Chemotherapie praktisch ersetzt und ein Profil aufweist, das nicht schlechter als der Standard ist".

Andrés Cervantes, MD, PhD, Professor für Medizin, Universität Valencia, Spanien, kommentierte in einer Pressemitteilung, dass die Ergebnisse bedeuten, dass es "wesentlich" ist, dass Patienten routinemäßig auf BRAF-Mutationen getestet werden.

In Anlehnung an Dicatos Kommentare sagte er: "Die Tatsache, dass wir diese gezielte Kombination ohne Chemotherapie verabreichen können, ist eine sehr gute Nachricht für Patienten, nicht zuletzt wegen der Nebenwirkungen, die sie normalerweise bei einer Chemotherapie haben."

Kopetz stellte fest, dass Patienten mit metastasiertem CRC mit der BRAF V600E-Mutation normalerweise eine schlechte Prognose haben und dass traditionelle Chemotherapien keine großen Auswirkungen haben. Beispielsweise hat eine Chemotherapie auf Irinotecan-Basis mit einem mittleren Gesamtüberleben von 5, 9 Monaten, einem mittleren PFS von 4 Monaten und einer objektiven Ansprechrate (ORR) von nur 4% zu schlechten Ergebnissen geführt.

Trotz des Vorhandenseins einer BRAF-Mutation haben Patienten aufgrund der Rückkopplungsaktivierung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), der die Zellproliferation fortsetzt, nicht von der Behandlung mit Einzelwirkstoff-BRAF-Inhibitoren profitiert.

Kombinationen gezielter Therapien waren daher von großem Interesse.

Vor diesem Hintergrund haben die Forscher die BEACON-Studie durchgeführt. Es wurden Patienten mit BRAF V600E-mutiertem metastasiertem CRC eingeschlossen, bei denen nach ein oder zwei vorherigen Therapien ein Fortschreiten der Erkrankung aufgetreten war, die jedoch zuvor nicht mit einem RAF-, MEK- oder EGFR-Inhibitor behandelt worden waren.

Die Studie begann mit einem Sicherheits-Lead-In, an dem 30 Patienten teilnahmen, die mit dem Triplett für die gezielte Therapie von Encorafenib, Binimetinib und Cetixumab behandelt wurden.

Danach wurden die Patienten zufällig im Verhältnis 1: 1: 1 einem von drei Regimen zugeordnet:

• Triplett-Therapie mit Encorafenib, Binimetinib und Cetixumab
• Doublet-Therapie mit Encorafenib und Cetixumab
• Standard-Chemotherapie mit entweder FOLFOXIRI plus Cetixumab oder Irinotecan plus Cetixumab

Kopetz stellte in der Pressekonferenz fest, dass es eine "Fülle klinischer und präklinischer Daten" gibt, die das Triplett-Regime als idealen Ansatz unterstützen.

Es wird angenommen, dass Tumore in der Lage sind, Resistenzen gegen das Dublett-Regime zu entwickeln. "Die Grundlage des Tripletts besteht also darin, die Reaktionstiefe und die Haltbarkeit zu verbessern", sagte er.

Ursprünglich war beabsichtigt, dass der primäre Endpunkt das Gesamtüberleben im Triplett gegenüber den Kontrollarmen sein sollte, aber die positiven Ergebnisse im Sicherheits-Lead-In veranlassten die Forscher, ORR und eine vorläufige Gesamtüberlebensanalyse hinzuzufügen.

Kopetz sagte, dass der Datenbank-Cutoff für die Zwischenanalyse der 11. Februar war, nur 10 Tage nachdem der letzte Patient in die Studie eingetreten war.

Dies bedeutet, dass sich die ORR, obwohl die Gesamtüberlebensanalyse alle derzeit an der Studie teilnehmenden Patienten umfasste, ausschließlich auf die ersten 330 Patienten konzentrierte.

Insgesamt wurden von 665 Patienten 224 zufällig dem Triplettarm, 222 dem Dublettarm und 221 den Kontrollarmen zugeordnet.

48% bis 57% der Patienten waren Frauen. Das Durchschnittsalter betrug ca. 61 Jahre.

In etwas mehr als der Hälfte der Fälle befand sich der Primärtumor im rechten Dickdarm, und 58% bis 64% der Patienten hatten Lebermetastasen.

Kopetz stellte fest, dass entgegen der Erwartung bei einer solchen Patientenpopulation eine geringe Rate an Mikrosatelliteninstabilität mit 5% im Kontrollarm, 9% im Dublettarm und 10% im Triplettarm bestand.

Der primäre Endpunkt der Studie wurde erreicht. Patienten, die die Triplett-Therapie erhielten, zeigten eine signifikante Verbesserung des medianen Überlebens im Vergleich zu denen, denen eine Standard-Chemotherapie verabreicht wurde, nach 9, 0 Monaten gegenüber 5, 4 Monaten (Hazard Ratio [HR], 0, 52; P <0, 0001).

Wichtig ist, dass diejenigen, die zuvor nur ein Regime erhalten hatten, einen ähnlichen Nutzen aus der Triplett-Therapie zogen wie diejenigen, denen zwei oder mehr Therapien verabreicht wurden (HRs, 0, 54 bzw. 0, 53).

Das Doublet-Regime zeigte einen ähnlichen Nutzen wie das der Triplett-Therapie bei einem mittleren Gesamtüberleben von 8, 4 Monaten (HR gegenüber dem Kontrollarm, 0, 60; P = 0, 0003).

Obwohl die Studie nicht in der Lage war, diese Analyse durchzuführen, deuteten die Daten auch darauf hin, dass es keinen signifikanten Unterschied im Überlebensvorteil zwischen dem Triplett- und dem Dublettarm gab, kommentierte Koptz.

In Bezug auf die ORR zeigten sowohl der Triplett- als auch der Dublettarm mit 26% bzw. 20% eine signifikant bessere Leistung als die Kontrollchemotherapie, verglichen mit nur 2% bei Patienten, die mit dem aktuellen Behandlungsstandard behandelt wurden (P <0, 0001).

Interessanterweise war bei Patienten, die nur mit einer vorherigen Therapielinie behandelt worden waren, die ORR besser, wenn sie eine Tripletttherapie erhielten (34% gegenüber 22% im Dublettarm und 2% im Kontrollarm).

Unter Patienten, die mehr als eine vorherige Therapielinie erhalten hatten, betrug die ORR 14% bei Tripletttherapie, 16% bei Dubletttherapie und erneut 2% im Kontrollarm.

Das PFS war sowohl mit dem Triplett- als auch mit dem Dublett-Regime im Vergleich zur Kontrollbehandlung signifikant besser.

Im Vergleich zu einem mittleren PFS von nur 1, 5 Monaten mit Kontrollchemotherapie war die Tripletttherapie mit einem mittleren Wert von 4, 3 Monaten assoziiert (HR 0, 38; P <0, 0001); Für die Dubletttherapie betrug das mediane PFS 4, 2 Monate (HR 0, 40; P <0, 0001).

Die Sicherheitsergebnisse wurden nach einer mittleren Expositionsdauer von 7 Wochen für die Kontrolltherapie, 21 Wochen für das Triplett-Regime und 19 Wochen für das Doublet-Regime bewertet.

Das Risiko für unerwünschte Ereignisse vom Grad 3/4 war in allen Patientengruppen ähnlich: 58% im Triplettarm, 50% im Dublettarm und 61% bei Patienten, die mit einer Standardchemotherapie behandelt wurden.

Ereignisse, die zum Absetzen aller Arzneimittel führten, wurden bei 7% der Patienten, die das Triplett-Regime erhielten, 8% der Patienten, die eine Dubletttherapie erhielten, und 11% der Patienten, denen eine Chemotherapie verabreicht wurde, aufgezeichnet.

Es war bemerkenswert, dass in Bezug auf einzelne unerwünschte Ereignisse bei Patienten, denen eine Dubletttherapie verabreicht wurde, weniger wahrscheinlich Durchfall, Bauchschmerzen, Erbrechen und Lungenembolie auftraten als bei Patienten sowohl im Triplett- als auch im Chemotherapie-Arm.

Die Studie wird von Array BioPharma in Zusammenarbeit mit der Merck KGaA, Darmstadt, Pierre Fabre Medicament und Ono Pharmaceutical Co Ltd. gesponsert. Kopetz ist an MolecularMatch und Navire beteiligt und berät oder berät bei Roche, Genentech, EMD Serono. Merck, Karyopharm Therapeutics, Amal Therapeutics, Navire Pharma, Symphogen, Holy Stone, Biocartis, Amal Therapeutics, Amgen, Novartis, Eli Lilly und Boehringer Ingelheim. Er erhielt institutionelle Forschungsgelder von Amgen, Sanofi, Biocartis, Guardant Health, Array Biopharma, Genetech, EMD Serono, MedImmune und Novartis.

Weltkonferenz über Magen-Darm-Krebs (WCGC) 2019: Abstract LBA-006. Präsentiert am 6. Juli 2019.

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