Fragen Zum Metastasenfreien Überleben Bei Prostatakrebs

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-03 16:49

Im vergangenen Jahr wurde erstmals eine neue Maßnahme gegen Prostatakrebs im Regulierungsprozess eingesetzt. Der Endpunkt des metastasenfreien Überlebens (MFS) wurde von der Food and Drug Administration (FDA) verwendet, um ein neues Anti-Androgen, Apalutamid (Erleada, Janssen), zuzulassen und die Zulassung von Enzalutamid (Xtandi, Astellas / Pfizer) zu verlängern., so dass sie bei Patienten mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (nmCRPC) eingesetzt werden können.

Jetzt untersuchen zwei Onkologen MFS, einen neuartigen Ersatzmarker, erneut und äußern Bedenken hinsichtlich seiner "Relevanz und Anwendbarkeit" in einem kürzlich im Journal of Clinical Oncology veröffentlichten Aufsatz.

Ravi Parikh, MD von der University of Pennsylvania in Philadelphia, und Vinay Prasad, MD von der Oregon Health and Science University in Beaverton, erinnern die Leser daran, dass das ultimative Ziel eines Ersatzmarkers darin besteht, "die Markteinführung wirksamer Medikamente zu beschleunigen - nicht Zulassungen von Arzneimitteln mit fragwürdiger Langzeitwirksamkeit zu rechtfertigen."

Gleichzeitig räumen die Essayisten ein, dass MFS "den Verdienst der biologischen Plausibilität" und insbesondere in der Vergangenheit einen "nachgewiesenen Zusammenhang mit dem Gesamtüberleben" bei lokalisiertem Prostatakrebs mit größtenteils hohem Risiko aufweist.

Sie sagen auch, dass die Verwendung von MFS bei den Zulassungen von Apalutamid und Enzalutamid in nmCRPC "gut überlegt" war.

Das Paar argumentiert jedoch auch, dass sich diese Einstellung stark verändert und dass die entscheidenden Studien mit Apalutamid und Enzalutamid, die zu diesen neuen Zulassungen geführt haben, noch keine Verbesserung des Überlebens zeigen müssen.

"Wir sind uns im heutigen Zeitalter nicht sicher, ob die Verhinderung einer Metastasierung zu einem verbesserten Überleben oder einer verbesserten Lebensqualität führt. Wir hoffen, dass dies ein wichtiger Schritt bei der Behandlung von Prostatakrebs sein wird", sagte Parikh in einer E-Mail an Medscape Medical Nachrichten.

Ein Prostatakrebsexperte, der um einen Kommentar gebeten wurde, schlägt vor, dass der Aufsatz die Bedeutung des Markers und der neuen Medikamente verkürzt. Christopher Sweeney, MBBS, ein medizinischer Onkologe am Dana Farber Cancer Institute in Boston, Massachusetts, glaubt, dass der neue Endpunkt von MFS klinisch bedeutsam ist.

Der Nachweis eines verbesserten Gesamtüberlebens bei Patienten mit nmCRPC erfordert eine langfristige Nachsorge, betonte er. Sowohl in den Studien SPARTAN (Apalutamid) als auch PROSPER (Enzalutamid) gab es einen Trend zur Verbesserung des Gesamtüberlebens. Außerdem gab es in beiden Studien eine Verzögerung beim Einsetzen der Schmerzen und keinen Rückgang der Lebensqualität, fügte Sweeney hinzu.

"Diese Medikamente wurden nicht nur aufgrund der Verzögerung des Röntgenereignisses zugelassen", sagte Sweeney gegenüber Medscape Medical News. Die FDA verlange auch ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil.

Als Kliniker, der Männer mit Prostatakrebs behandelt, ist Sweeney der Ansicht, dass die Verzögerung des radiologischen Fortschreitens metastatischer Ereignisse beeindruckend, aber nicht überwältigend ist: "Ich würde ihm ein B geben. Es ist nicht so, als würde sich das Gesamtüberleben deutlich verbessern."

Diese Ergebnisse mit MFS in nmCRPC erreichen nicht den hohen Balken, der durch Ergebnisse früherer Studien in der metastasierten CRPC-Einstellung - den CHAARTED- oder STAMPEDE-Studien - festgelegt wurde, in denen der Überlebensvorteil bei Männern mit metastasierender Erkrankung "eindeutig" ist.

"Dies geht in die richtige Richtung - es ist nicht das A und O", sagte er über die Verbesserung der MFS.

Sweeney lieferte Beispiele für unwahrscheinliche und wahrscheinliche Patienten für die neuen Anti-Androgene. "Ein 85-Jähriger mit einem langsam steigenden PSA muss diese Medikamente wahrscheinlich nie sehen. Aber ein 55-Jähriger mit einem PSA-Anstieg sollte dies auf jeden Fall in Betracht ziehen", sagte er. "Es hängt von den Patienten vor Ihnen und dem gesamten Krankheitsbild ab."

In ihrem neuen Aufsatz weisen Parikh und Prasad darauf hin, dass es von der verfügbaren Technologie abhängt, ob ein Patient tatsächlich eine nicht-metastatische Erkrankung hat oder nicht - und daher auf MFS untersucht werden kann.

"MFS könnte im Zeitalter der fortgeschrittenen nuklearen Bildgebung veraltet sein", schreiben die Essayisten. Neuere, leistungsstarke Technologien wie die Prostata-spezifische Kernbildgebung auf Membranantigen- und Natriumfluorid-Basis erkennen "asymptomatischere (und möglicherweise klinisch triviale) Metastasen früher im Krankheitsverlauf und verändern das MFS-Ergebnis".

Diese Besorgnis über die Verschiebung der Erkennung von Krankheiten wurde auch von anderen Spezialisten für Urogenitalkrebs, einschließlich Urologen, geäußert.

Letztes Jahr behauptete Dr. Monty Pal vom City of Hope Comprehensive Cancer Center in Duarte, Kalifornien, auf dem Genitourinary Cancer Symposium, dass die nmCRPC-Population möglicherweise "schrumpft".

Die aktuellen Bildgebungsstandards für CT und konventionelles Knochenscanning, die beispielsweise in der SPARTAN-Studie verwendet wurden, erfassen die Ausbreitung der Krankheit später und ermöglichen laut Pal einen größeren Pool von nmCRPC. Neuere Bildgebung ist eher mit dem raschen Anstieg von PSA synchron, der möglicherweise eine metastatische Erkrankung in Verbindung mit dieser Blutuntersuchung erkennt, schlug er vor.

Die Essayisten sagen auch, dass "MFS andere wichtige prognostische Variablen wie den Ort der Metastasierung ignoriert." Sie zitieren andere Untersuchungen (Eur Urol. 2015; 68: 325-334), die darauf hinweisen, dass nicht alle Metastasen gleich sind: "Bei 17% der Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs, die viszerale Metastasen aufweisen, liegt das mediane OS um fast 40% unter dem Wert für Patienten mit Nur-Knochen-Metastasen."

In seiner zentralen Phase-III-Studie schien Enzalutamid "viszerale Metastasen nicht zu verhindern" in nmCRPC, schreiben Parikh und Prasad. Es sei "unklar", ob andere Surrogate, wie die PSA-Verdopplungszeit oder der Ort der Metastasierung, "stärkere Surrogate" für das Gesamtüberleben sein könnten als die Entwicklung der ersten Metastasierung.

Ein weiteres klinisches Problem, schreiben die Essayisten, ist, dass Apalutamid und Enzalutamid für die Verwendung in nmCRPC "ohne Kenntnis der langfristigen Risiken für Knochen und sexuelle Gesundheit" zugelassen wurden.

Sweeney vom Dana Farber Institute sagt jedoch, dies sei größtenteils eine falsche Sorge.

Kandidaten für Apalutamid und Enzalutamid hatten nach der endgültigen Behandlung eine biochemische Progression und waren bereits lange Zeit mit Hormonen und Kastraten behandelt worden. "Die Sexualität eines Patienten ändert sich nicht, wenn er diese [neuen] Medikamente einnimmt", sagte Sweeney.

"Es ist weg", sagte er über den Sexualtrieb solcher Patienten aufgrund von Kastration.

In Bezug auf die Knochengesundheit "ist das Wichtigste für diese Männer die krebsbedingten Frakturen, die verhindert werden müssen", sagte Sweeney.

Eine Verzögerung des Auftretens des Krebses "überwindet" das Potenzial für osteoporotische Frakturen, glaubt er. Jede Osteoporose - wenn sie vorhanden ist - sei bereits gut auf die vorherigen Hormone abgestimmt, sagte er.

"Ich glaube nicht, dass diese Medikamente ein so großes Risiko [für osteoporotische Ereignisse] haben wie Medikamente wie Abirateron [Zytiga]", sagte er aufgrund unterschiedlicher Wirkmechanismen.

Priyah und Prasad sind auch besorgt über das Potenzial höherer und unnötiger Arzneimittelausgaben, wenn Apalutamid und Enzalutamid bei Männern mit Prostatakrebs überbeansprucht werden.

In Bezug auf die Bewertung der Kosten ist Sweeney der Ansicht, dass Bewertungen der Gesundheitstechnologie erforderlich sind, da sie einen besseren Überblick über die Gesamtkosten bieten. "Was ist die Kostenersparnis, wenn Sie kein symptomatisches Knochenereignis haben, weil Sie es verzögert haben, oder die Kostenersparnis, wenn Sie keine Strahlentherapie bei Knochenschmerzen benötigen oder keine Chemotherapie benötigen oder verzögern", fragte er.

Die Kosten für die Gesellschaft sind "nicht nur die Kosten der Drogen", argumentierte er.

Parikh hat finanzielle Beziehungen zu Merck und Prasad ist ein bezahlter Medscape-Mitarbeiter. Sweeney unterhält neben mehreren anderen Pharmaunternehmen finanzielle Beziehungen zu den Herstellern von Apalutamid (Janssen) und Enzalutamid (Astellas / Pfizer).

J Clin Oncol. Veröffentlicht am 11. Dezember 2018. Volltext

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