Gilteritinib: "Paradigmenwechsel" Zur Behandlung Von FLT3-mutierter AML

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-03 16:49

Alexander E. Perl, MD

ATLANTA - Gilteritinib als Einzelwirkstoff (Xospata, Astellas) zeigte laut Daten eine signifikant längere Gesamtüberlebensrate (OS) und Ansprechrate (ORR) als die Standardchemotherapie bei Patienten mit FLT3-mutierter rezidivierter / refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) aus der Phase-3-ADMIRAL-Studie, die am 2. April auf der Jahrestagung 2019 der American Association for Cancer Research (AACR) veröffentlicht wurde.

"Für diese Patienten mit FLT3-mutierter AML stellt Gilteritinib einen neuen Behandlungsstandard dar", sagte Dr. Alexander E. Perl, außerordentlicher Professor für Hämatologie / Onkologie an der Perelman School of Medicine der Universität von Pennsylvania, Philadelphia, gegenüber Medscape Medical News.

Gilteritinib ist ein orales Mittel, das auf FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3) abzielt. FLT3 ist bei einem Drittel der Patienten mit AML mutiert und eine hochaggressive und proliferative Erkrankung. Die Standard-Chemotherapie, die historisch gesehen die einzige Option war, bietet niedrige Remissionsraten von kurzer Dauer und ein mittleres Überleben von 2 bis 4 Monaten, erklärte Perl.

"Die Einzelwirkstoffaktivität von Gilteritinib bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML ist sehr beeindruckend", sagte Dr. Michael Caligiuri, medizinischer Onkologe am Krebszentrum der Stadt der Hoffnung in Duarte, Kalifornien, gegenüber Medscape Medical News.

Er wies darauf hin, dass dies ein echter Vorteil für die Patienten ist und die Umstellung des Arzneimittels auf die Front-Line-Therapie rechtfertigt. Er bemerkte auch, dass es eine Möglichkeit geben könnte, einige Patienten mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation nach der Behandlung mit Gilteritinib zu heilen.

Das überlegene Überleben von Gilteritinib zusammen mit seinen bescheidenen Nebenwirkungen und der einmal täglichen oralen Gabe bedeutet, dass es ambulant verabreicht werden kann, betonte Perl. "Dies ist ein Paradigmenwechsel für die Salvage-Therapie bei AML", sagte er.

Mrinal S. Patnaik, MBBS, außerordentlicher Professor für Innere Medizin an der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, stimmte dem zu. "Es ist aufregend zu sehen, dass Medikamente gegen FLT3 das Management von AML revolutioniert haben", sagte er gegenüber Medscape Medical News.

"Vor vier oder fünf Jahren war es unvorstellbar zu glauben, dass man AML irgendwann mit einem oralen Wirkstoff behandeln kann", sagte Patnaik. "Es ging um eine Einheitsgröße", erklärte er, dass die Patienten dann seriell mit Chemotherapie behandelt wurden.

Zumindest für eine Gruppe von Patienten gehe es jetzt um personalisierte Medizin, bemerkte er. "Wir müssen die soliden Gewinne feiern, die wir erzielt haben", sagte er und wies darauf hin, dass Patienten jetzt Zugang zu mehreren Wirkstoffen haben, die auf FLT3-Mutationen abzielen.

Midostaurin war der erste FLT3-Hemmer, der in Kombination mit einer Chemotherapie an vorderster Front für Patienten mit FLT3-mutierter AML zugelassen wurde. "Aber diese Kombination induziert keine vollständige Remission", bemerkte Perl. Darüber hinaus ist die Verwendung wirksamerer FLT3-Inhibitoren wie Quizartinib (in Entwicklung) und Sorafenib (Off-Label-Anwendung) mit signifikanten Toxizitäten und kurzlebigen Reaktionen verbunden, da eine weitere Resistenzmutation in FLT3 auftritt - eine in der Tyrosinkinasedomäne (TKD).

Patnaik wies darauf hin, dass Gilteritinib ein starker Inhibitor ist, der auf zwei wichtige Mutationen in FLT3 abzielt: die interne Tandem-Duplikation (ITD) und TKD (Typ-2-Inhibitor).

"Es ist gut, sich von dem Paradigma der Einheitsgröße zu entfernen", sagte er. Er wies darauf hin, dass es weitere einzigartige FLT3-Wirkstoffe in der Entwicklung gibt, die diesen Patienten künftig zusätzliche Optionen bieten werden.

Wir müssen uns wahrscheinlich die mit AML verbundenen Mutationen ansehen und uns für den Wirkstoff entscheiden, der am besten auf die Mutationen abzielt. "Bei Patienten mit FLT3-ITD- und TKD-Mutationen füllt Gilteritinib die Lücke", sagte er.

Tapan Kadia, MD, medizinischer Onkologe am MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas, stellte fest, dass die Behandlung von Patienten mit rezidivierter / refraktärer AML mit anderen FLT3-Inhibitoren mit der Zulassung von Midostaurin an vorderster Front eine Herausforderung darstellen könnte. Er stellte fest, dass ADMIRAL diese Erkenntnis nicht liefert, da nur 12% der ADMIRAL-Patienten zuvor eine Midostaurin-Exposition hatten, da diese während der laufenden Behandlung mit ADMIRAL zugelassen wurde. Er wies jedoch darauf hin, dass die Verwendung eines Einzelwirkstoff-FLT3-Inhibitors in der Front-Line-Umgebung mit einer geringeren Reaktion verbunden war, wenn Patienten mit einem anderen FLT3-Inhibitor in der rezidivierten / refraktären Umgebung erneut herausgefordert wurden.

Patnaik stellte fest, dass ein Prozess wie ADMIRAL ein schwieriges Unterfangen ist. Er wollte insbesondere die Teilnahme der Patienten an der Studie begrüßen. Er stellte fest, dass es sich um eine offene Studie handelte, und sagte, es sei schwierig, Patienten in Studien wie dieser zu akkumulieren, in denen Patienten die Möglichkeit haben, ein Studienmedikament oral oder einen Vergleichspräparat zu erhalten, das intravenös verabreicht wird und mit signifikanten Toxizitäten verbunden ist.

"Patienten, die bereit waren, randomisiert zu werden, müssen beglückwünscht werden", sagte er. Er wies darauf hin, dass wir unseren Patienten nicht genug danken und ihre Selbstlosigkeit anerkennen, obwohl sie das Studienmedikament nicht erhalten, das der Chemotherapie möglicherweise überlegen ist oder nicht.

Im November 2018 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Gilteritinib zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer AML und einer FLT3-Mutation, die mithilfe eines von der FDA zugelassenen Tests nachgewiesen wurde.

Perl erklärte, dass die Zulassung auf einer Zwischenanalyse der Sicherheits- und Ansprechrate von Gilteritinib in der ADMIRAL-Studie beruhte.

ADMIRAL wurde ursprünglich mit dem Betriebssystem als primärem Endpunkt entwickelt. Im Verlauf der Studie wurde das Protokoll dahingehend geändert, dass es eine vollständige Remission (CR) und CR mit partieller hämatologischer Erholung (CRh) als koprimären Endpunkt umfasst, was für die FDA-Zulassung wichtig ist, erklärte Perl.

"Wir zeigen jetzt die endgültige Analyse der ADMIRAL-Studie, einschließlich Daten zum Gesamtüberleben, die darauf hinweisen, dass Gilteritinib der Standard-Chemotherapie überlegen ist", sagte Perl.

ADMIRAL war eine Phase-3-Studie, in der 371 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML randomisiert wurden, um einmal täglich orales Gilteritinib (n = 247) oder eine Salvage-Chemotherapie (n = 124) zu erhalten. Patienten, die eine Remission erreichten, durften eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten, woraufhin Patienten in der Gilteritinib-Gruppe eine Gilteritinib-Erhaltungstherapie erhielten. Crossover war nicht erlaubt.

Die Patienten mussten beim Screening eine zentral bestätigte FLT3-Mutation (FLT3-ITD oder FLT3-TKD) aufweisen und auf eine Induktionschemotherapie oder einen unbehandelten ersten Rückfall nicht ansprechen.

Die Wahl des Chemotherapie-Regimes erfolgte typischerweise als Salvage-Therapie für AML und lag im Ermessen jedes Prüfers.

Die meisten Patienten hatten die FLT3-ITD-Mutation (88%), 8% hatten die FLT3-TKD-Mutation und 2% hatten beide; 61% der Patienten hatten eine rezidivierte AML und 39% hatten eine refraktäre Erkrankung.

Die allogene Stammzelltransplantationsrate war bei Patienten in der Gilteritinib-Gruppe höher als bei einer Salvage-Chemotherapie (26% gegenüber 15%).

Für den ersten primären Endpunkt des OS betrug das mediane OS bei Patienten, die Gilteritinib erhielten, 9, 3 Monate, verglichen mit 5, 6 Monaten bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten. Die entsprechenden 1-Jahres-Überlebensraten betrugen 37% und 17%. Mit einer Hazard Ratio (HR) von 0, 64 hatten Patienten, die Gilteritinib erhielten, ein um 36% reduziertes Todesrisiko (P = 0, 0007).

Ähnliche OS-Vorteile wurden für Patienten mit Zensur bei der Transplantation berichtet: Das mediane OS für Patienten unter Gilteritinib betrug 8, 3 Monate und für die Chemotherapie 5, 3 Monate (HR 0, 575; P = 0, 0001).

Nach der Transplantation hatten Patienten, die Gilteritinib erhalten hatten, ein signifikant längeres Überleben als Patienten, die Gilteritinib nicht wieder aufgenommen hatten, nach 16, 2 Monaten gegenüber 8, 4 Monaten (HR 0, 38; P = 0, 024).

Die vollständige Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CR / CRh) war bei Patienten, die Gilteritinib erhielten, mehr als doppelt so hoch wie bei einer Chemotherapie (34% gegenüber 15%) (P = 0, 0001). Die vollständigen Remissionsraten waren bei Patienten unter Gilteritinib (21%) im Vergleich zur Salvage-Chemotherapie (11%) fast doppelt so hoch.

Die mediane Remissionsdauer betrug 11 Monate bei Patienten, die Gilteritinib erhielten, und 1, 8 Monate bei Patienten, die eine Salvage-Chemotherapie erhielten.

Das mediane ereignisfreie Überleben betrug 2, 8 Monate und 0, 7 Monate bei Patienten, die Gilteritinib bzw. Chemotherapie erhielten.

Überlebensvorteile wurden in zahlreichen Untergruppen von Patienten gesehen, erklärte Perl. "Das längste Überleben gab es bei Patienten, die Gilteritinib erhielten, transplantierten und dann Gilteritinib wieder aufnahmen, um einen Rückfall zu verhindern", sagte er.

Ein langfristiges Überleben sei jedoch ungewöhnlich, betonte er und betonte das hohe Risiko der Studienpopulation. Er wies auch darauf hin, dass Patienten, die zu Gilteritinib randomisiert wurden und zuvor noch nie in Remission waren, ähnliche Überlebensraten hatten wie Patienten in der Kontrollgruppe.

Häufige unerwünschte Ereignisse bei allen randomisierten Patienten waren fieberhafte Neutropenie (43, 7%), Anämie (43, 4%) und Pyrexie (38, 6%). Nebenwirkungen ≥ 3 mit Gilteritinib waren Anämie (19, 5%), fieberhafte Neutropenie (15, 4%), Thrombozytopenie (12, 2%) und verringerte Thrombozytenzahl (12, 2%).

Behandlungsbedingte Todesfälle bei Patienten, die Gilteritinib einnahmen, waren mit Lungenentzündung (n = 3), Sepsis (n = 3), Atemversagen (n = 3), Dickdarmperforation (n = 2) und septischem Schock (n = 2) verbunden.. Eine QTc-Verlängerung trat bei 12 Patienten (5%) auf.

Von den 197 Patienten, die zu Studienbeginn transfusionsabhängig waren, wurden 68 (35%) 56 Tage oder länger transfusionsunabhängig.

Perl sagte gegenüber Medscape Medical News, dass eine zielgerichtete Einzelwirkstofftherapie an vorderster Front wahrscheinlich keine dauerhaften Remissionen hervorruft. Aus diesem Grund wird in Studien, in denen Gilteritinib in die First-Line-Umgebung gebracht werden soll, das Medikament in Kombination mit einer Chemotherapie bewertet.

Er wies darauf hin, dass sowohl in Europa als auch in den USA kooperative Gruppen Studien zur Untersuchung von Gilteritinib im Vergleich zu Midostaurin entwickelt haben, beide in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie. Darüber hinaus wird Gilteritinib in der Erhaltungseinstellung nach der Transplantation evaluiert.

Die Studie wurde von Astellas Pharma US finanziert. In den letzten zwei Jahren erhielt Perl Honorare für die Mitgliedschaft in Beiräten von AbbVie, Actinium Pharmaceuticals, Agios, Astellas, Daiichi Sankyo, Jazz Pharmaceuticals, Novartis, NewLink Genetics und Takeda. hat Beratungsgebühren von Astellas, Daiichi Sankyo, Arog und AbbVie erhalten; und seine Institution hat Forschungsgelder für ihn erhalten, um multi-institutionelle klinische Studien von Actinium Pharmaceuticals, Astellas, Bayer, BioMed Valley Discoveries, Daiichi Sankyo, Fujifilm und Novartis durchzuführen. Caligiuri ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von CytoSen Therapeutics und des externen Beirats der Cellular Biomedicine Group.

AACR 2019. Präsentiert am 2. April 2019. Abstract CT184.

Wenn Sie mehr über Medscape Oncology erfahren möchten, besuchen Sie uns auf Twitter und Facebook