Immuntherapie Im Dreifach Negativen Brustkrebs Im Frühstadium

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-03 16:49

BARCELONA, Spanien - Neue Hoffnung für Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) wurde mit Ergebnissen geweckt, die zeigen, dass die Immuntherapie im Frühstadium der Erkrankung aktiv ist, nachdem sie im letzten Jahr durch Ergebnisse mit Immuntherapie bei Metastasen erhöht und anschließend zunichte gemacht wurden Rahmen.

TNBC macht 15% der Brustkrebsfälle aus, aber im Gegensatz zu anderen Arten von Brustkrebs ist die einzige medizinische Behandlung die Chemotherapie, sodass die Krankheit einen "ungedeckten medizinischen Bedarf" darstellt, kommentierte Dr. med. Fabrice André, Professor am Department of Medical Onkologie, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Frankreich.

In diesem Zusammenhang könnten die neuen Ergebnisse "einen großen Einfluss auf die Behandlung dieser Patienten haben", sagte er in einer Erklärung.

Die neuen Ergebnisse, die hier auf der Jahrestagung 2019 der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) vorgestellt wurden, zeigen, dass die Hinzufügung einer Immuntherapie zur Chemotherapie bei Patienten mit TNBC im Frühstadium die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten zum Zeitpunkt der Operation keine Resterkrankung haben, erheblich erhöht.

Dr. Peter Schmid

Peter Schmid, MD, PhD, klinischer Direktor des St. Bartholomew-Brustkrebszentrums, Barts Health NHS Trust, London, Großbritannien, und Kollegen führten die Phase 3 KEYNOTE-522 durch, bei der der Chemotherapie der Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda, Merck) hinzugefügt wurde. der aktuelle Standard der Pflege.

Eine pathologische vollständige Remission (pCR), ein anerkannter Ersatz für das Gesamtüberleben, trat bei fast 65% der Patienten auf, denen Pembrolizumab plus Chemotherapie verabreicht wurde, gegenüber nur 51% der Patienten, denen nur eine Chemotherapie verabreicht wurde, berichtete Schmid.

Der Nutzen wurde bei beiden Patienten beobachtet, die positiv und negativ für die Expression des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) waren, mit ähnlichen Erhöhungen der pCR-Raten in beiden Gruppen.

Es gab sogar einen Hinweis darauf, dass die ereignisfreien Überlebensraten bei Immunchemotherapie höher waren als bei Chemotherapie, bei einer 37% igen Verbesserung bei Patienten, denen Pembrolizumab zusätzlich zur Chemotherapie verabreicht wurde, obwohl die relativ kurze Nachbeobachtungszeit von nur 15 Monaten bedeutet, dass das Ergebnis interpretiert werden sollte Vorsicht, sagte Schmid.

Auf einer ESMO-Pressekonferenz, auf der die Ergebnisse hervorgehoben wurden, sagte Schmid, dass die neoadjuvante Chemotherapie "der höchste Balken in Bezug auf die pCR-Raten" sei und die Hinzufügung einer Immuntherapie zu dieser Chemotherapie "zu einer statistisch signifikanten und meiner Meinung nach klinisch bedeutsamen Chemotherapie führe Erhöhung der pCR-Raten."

Er fügte hinzu, dass es zu diesem sehr frühen Zeitpunkt einen "günstigen Trend für ein ereignisfreies Überleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie gibt … aber die nachfolgenden Daten werden natürlich relativ bald vorgelegt".

Er sagte gegenüber Medscape Medical News: "Ich würde davon ausgehen, dass wir in den nächsten Monaten stärkere und dann wahrscheinlich meiner Meinung nach signifikante Daten zum ereignisfreien Überleben sehen werden."

"Dann denke ich, dass es sehr schwierig sein wird, die Immuntherapie nicht in ein neoadjuvantes Behandlungsschema aufzunehmen, wenn wir zeigen, dass wir die pCR-Raten signifikant erhöhen, aber auch Rezidive reduzieren, die sehr eng mit dem Überleben bei dreifach negativem Brustkrebs verbunden sind." er sagte.

Wenn dies in diesem Umfeld genehmigt wird, glaubt er, dass die Kombination von Pembrolizumab und Chemotherapie "zum Standard der Pflege werden könnte".

Giuseppe Curigliano, MD, PhD, Leiter der Abteilung für frühe Arzneimittelentwicklung am Europäischen Institut für Onkologie, Italien, sagte gegenüber der Pressekonferenz, dass die erhöhte pCR-Rate bei kombinierter Immunchemotherapie "wirklich ein Durchbruch" sei Auswirkungen auf das Gesamtüberleben.

Die Untersuchung der Basisbiopsien und des restlichen Tumorgewebes bei Nicht-Respondern bietet die Möglichkeit, "diejenigen Patienten besser zu identifizieren, die eher auf eine Immuntherapie ansprechen" und "den Resistenzmechanismus besser zu verstehen", fügte er hinzu.

Dies ist nicht das erste Mal, dass Daten zur Anwendung der Immuntherapie bei TNBC vorgelegt wurden, obwohl sich frühere Studien auf die metastatische Einstellung konzentriert haben.

Auf der ESMO 2018 gab es einige begeisterte Berichte, die zu Vorwürfen des "Hype" früher Daten von IMpassion130 über die Verwendung des Anti-PD-L1-Medikaments Atezolizumab (Tecentriq, Genentech) bei zuvor unbehandelten metastasierten TNBC führten.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Zugabe von Atezolizumab zur Chemotherapie mit einer 20% igen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Placebo verbunden war und bei PD-L1-positiven Patienten auf 38% anstieg.

Den Delegierten des Jahrestreffens 2019 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurde jedoch mitgeteilt, dass dies nicht zu einem signifikanten Gesamtüberlebensvorteil führte, obwohl die zweiten Zwischenergebnisse darauf hinwiesen, dass Atezolizumab plus Chemotherapie zu einem numerischen Anstieg des mittleren Gesamtüberlebens gegenüber Placebo in PD-L1-positive Patienten.

Mit Blick auf die Ergebnisse von KEYNOTE-522 und IMpassion130 in der Runde sagte Curigliano gegenüber Medscape Medical News, dass es im metastasierten Umfeld "ganz klar ist, dass es eine Subpopulation von Patienten gibt, die mehr Nutzen [aus der Immuntherapie] und dieser Population ziehen werden." ist PD-L1 positiv."

"Wir müssen also die Patienten nach dem Ausdruck dieses Ziels auswählen", sagte er.

"In der frühen Brustkrebs-Situation ist dies jedoch nicht so klar", wobei festgestellt wurde, dass die neuen Ergebnisse keinen Unterschied in der pCR zwischen PD-L1-positiven und -negativen Tumoren zeigten.

"Ich glaube, dass wir hier nicht nach der Baseline-Expression von PD-L1 auswählen müssen, da ich ziemlich sicher bin, dass Sie nach einer Chemotherapie die PD-L1-Expression erhöhen und mit Sicherheit mehr Nutzen daraus ziehen", so Curigliano kommentiert.

Er fasste zusammen: "Wir haben zwei verschiedene Einstellungen, in denen die Immuntherapie funktioniert, aber wir müssen besser herausfinden, wie Patienten in der frühen Brustkrebsumgebung ausgewählt werden können … weil dies toxische Medikamente sind."

Schmid sagte der Pressekonferenz, dass, obwohl TNBC "sehr schwer zu behandeln" ist, Patienten mit einer frühen Krankheit, die vor der Operation einen pCR mit Chemotherapie erreichen, einen langfristigen Nutzen haben.

Er sagte, eine frühere Metaanalyse zeigte, dass Patienten, die nach neoadjuvanter Chemotherapie einen pCR hatten, ein "massiv längeres" rezidivfreies Überleben bei einer Hazard Ratio von 0, 24 hatten und einen Gesamtüberlebensvorteil bei einer Hazard Ratio von 0, 16 gegenüber Patienten erlebten das hatte keinen pCR.

Schmid sagte: "Um die Szene zu bestimmen, haben wir in der Vergangenheit Anthracycline und Taxane gegeben und diesen pCR bei etwa 40% der Patienten erreicht. Wenn wir Platin hinzufügen, erreichen wir einen pCR bei etwa 50% bis 52% der Patienten."

Er bemerkte auch, dass "sowohl die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde als auch die Europäische Arzneimittel-Agentur erklärt haben, dass wir pCR als Endpunkt für eine beschleunigte Zulassung im neoadjuvanten Umfeld verwenden können, aber wir müssen offensichtlich den längerfristigen Nutzen in Bezug auf eine echte Reduzierung nachweisen Wiederholungen."

Für die KEYNOTE-522-Studie wurden 1100 Patienten mit neu diagnostiziertem TNBC zusätzlich zur Chemotherapie, die aus vier Zyklen Paclitaxel plus Carboplatin und vier Zyklen Doxorubicin oder Epirubicin plus Cyclophosphamid bestand, randomisiert (2: 1).

Nach der Operation setzten die Patienten Pembrolizumab oder Placebo weitere neun Zyklen oder bis zum Wiederauftreten oder einer inakzeptablen Toxizität fort.

Insgesamt wurden 784 Patienten randomisiert mit Pembrolizumab und 390 Patienten mit Placebo behandelt, und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 15, 5 Monate.

Unter 602 Patienten, deren pCR ausgewertet werden konnte, stellte das Team fest, dass die Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie mit einem signifikanten Anstieg der pCR-Rate gegenüber Placebo bei 64, 8% gegenüber 51, 2% oder einer mittleren Differenz von 13, 6% (P = 0, 00055) verbunden war).

Die Schichtung der Patienten nach dem PD-L1-Status zeigte, dass die Kombination aus Immuntherapie und Chemotherapie sowohl bei positiven als auch bei negativen PD-L1-Patienten wirksam war.

Schmid zeigte, dass bei PD-L1-positiven Patienten die Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie mit einer pCR-Rate von 68, 9% gegenüber 54, 9% mit Placebo assoziiert war, was einem mittleren Unterschied von 14, 2% entspricht.

Bei PD-L1-negativen Patienten war Pembrolizumab plus Chemotherapie mit einer pCR-Rate von 45, 3% gegenüber 30, 3% bei alleiniger Chemotherapie assoziiert, was einem mittleren Unterschied von 18, 3% entspricht.

Es gab auch ein Signal für eine Verbesserung des ereignisfreien Überlebens mit Pembrolizumab plus Chemotherapie, obwohl Schmid darauf hinwies, dass eine mediane Nachbeobachtungszeit von 15, 5 Monaten zu diesem Zeitpunkt zu kurz war, um endgültige Schlussfolgerungen zu ziehen.

Er sagte jedoch, dass Pembrolizumab plus Chemotherapie mit einer Ereignisrate von 7, 4% gegenüber 11, 8% für Placebo plus Chemotherapie assoziiert war, bei einer ereignisfreien Überlebensrate nach 18 Monaten von 91, 3% bzw. 85, 3%.

In Bezug auf die Sicherheit waren die beiden Behandlungsschemata weitgehend vergleichbar: 76, 8% der mit Pembrolizumab plus Chemotherapie behandelten Patienten hatten während der neoadjuvanten Phase behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse 3. bis 5. Grades gegenüber 72, 2% bei alleiniger Chemotherapie.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten, traten bei 0, 3% der Patienten in beiden Gruppen auf, und unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen eines Arzneimittels führten, wurden bei 24, 5% der Patienten mit Pembrolizumab und 13, 1% der Patienten unter Placebo beobachtet.

In der adjuvanten Phase waren die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisraten weitaus niedriger. 5, 7% der mit Pembrolizumab behandelten Patienten hatten ein Ereignis vom Grad 3–5 gegenüber 1, 9% der mit Placebo behandelten Patienten.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen führten, wurden bei 3, 3% der mit Pembrolizumab und 1, 3% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet, und Ereignisse, die zum Tod führten, traten bei 0, 2% bzw. 0, 0% der Patienten auf.

Schmid sagte der Pressekonferenz, es sei nicht überraschend, dass Chemotherapie und Immuntherapie zusammenarbeiten sollten, um die Ansprechraten bei TNBC zu verbessern.

"Wenn Sie sich verschiedene Krebsarten ansehen, sehen wir, dass es eine klare Wechselwirkung zwischen Chemotherapie und Immuntherapie gibt."

Die Chemotherapie, erklärte er, zerstört Krebszellen, was zur Freisetzung und Abgabe von Antigenen führt, die das Immunsystem dann nachweisen kann.

Es "stört auch die Struktur eines Krebses und erleichtert den Immunzellen den Zugang."

Folglich "kann eine Chemotherapie dem Immunsystem auf vielen Ebenen die Erkennung von Krebs erleichtern", sagte Schmid. "Wenn Sie dann die Immunantwort durch eine Immuntherapie stärken, haben wir eine synergistische Aktivität, und das sehen wir bei mehreren Tumorarten, einschließlich Brustkrebs."

Er diskutierte, warum eine Kombinationstherapie sowohl bei PD-L1-positiven als auch bei negativen Patienten wirksam war: "Eines der Dinge, die wir wissen, ist, dass die Tumorbiologie sehr dynamisch ist und wenn Sie mit der Chemotherapie beginnen, kann sich ein PD-L1-negativer Tumor in einen verwandeln PD-L1-positiver Tumor innerhalb weniger Wochen."

"Ich denke, dieser dynamische Prozess, diese Plastizität von Tumoren, werden wir berücksichtigen, wenn wir die Daten genauer analysieren", sagte er.

Die Studie wurde von MSD finanziert. Schmid erhielt Honorare von Pfizer, AstraZeneca, Novartis, Roche, Merck, Boehringer Ingelheim, Bayer, Eisai, Puma, Celgene; war Berater / Berater für Pfizer, AstraZeneca, Novartis, Roche, Merck, Boehringer Ingelheim, Bayer, Eisai, Puma, Celgene; erhielt Forschungsstipendium / Finanzierung (institutionell) von AstraZeneca, Genentech, Roche, OncoGenex, Novartis, Astellas. Ehepartner ist Berater für Genentech / Roche. Curilagno war Redner / Berater / Mitglied in Beiräten für MSD, Mylan, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, Samsung, Celltrion, Seattle Genetics, NanoString und Roche. war Redner und Autor für Novartis, Bristol-Myers Squibb, Wissenschaftsgruppe Ellipsis; hat institutionelle finanzielle Interessen (Phase I-II-Studien) bei Pfizer, Roche, Novartis, Sanofi, Celgene, Servier, Orion, AstraZeneca, Seattle Genetics, AbbVie, Tesaro, Bristol-Myers Squibb, Merck Serono, MSD, Janssen Cilag, Philogen, Bayer, Medivation, Medimmune, Bayer; ist Mitglied der Geschäftsleitung von EUSOMA; ein Mitglied des wissenschaftlichen Komitees von Europa Donna; ein Mitglied des wissenschaftlichen Komitees der Fondazione Beretta; und ein Mitglied der Geschäftsleitung von Lega Italiana Lotta ai Tumori (nationale Behörde).

ESMO 2019. Präsentiert am 29. September 2019. Abstract LBA8_PR.

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