CAR T-Zelltherapie: "Es Ist Jetzt Die Reale Welt"

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-25 04:56

Caron A. Jacobson, MD, MMSc: Hallo. Ich bin Caron Jacobson, medizinischer Direktor des Immuntherapie-Zelltherapieprogramms am Dana-Farber Cancer Institute. Willkommen bei Medscape Oncology Insights, die vom Jahrestreffen der American Society of Hematology (ASH) 2018 zu Ihnen kommen.

Wir werden einige der hier vorgestellten Höhepunkte der T-Zell-Forschung mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) sowie Entwicklungen auf diesem Gebiet allgemeiner diskutieren. An dieser Diskussion nehmen Marcela Maus, Direktorin des Programms für zelluläre Immuntherapie am Massachusetts General Hospital, und David Miklos, klinischer Direktor des Programms für Krebszelltherapie an der Stanford University, teil. Willkommen, Marcela und David.

Einige Dinge, die wir hier auf dem Treffen sehen, waren Aktualisierungen alter Daten aus zentralen Studien der CD19-CAR-T-Zelltherapien bei Lymphomen. Wir konnten auch einen ersten Blick darauf werfen, wie diese Therapien in der realen Welt aussehen. Zwei Serien wurden heute Morgen vorgestellt. Marcela, du warst bei dieser Sitzung. Was denkst du über die Abstracts?

CAR T-Zelltherapie in der "realen Welt"

Marcela V. Maus, MD, PhD: Es war wirklich aufregend, den Fortschritt von klinischen Studien zur realen Anwendung zu sehen. In zwei Sitzungen wurde über die Verwendung in der Praxis gesprochen. Eines war eine Reihe von 17 Zentren, in denen über 270 Patienten mit CAR-T-Zellen behandelt wurden. Dies war alles Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta®). ^[1] Es war schön zu sehen, wie die Zentren zusammenarbeiten. Wir haben festgestellt, was nicht überraschend ist, dass einige Patienten etwas älter, etwas kranker in Bezug auf den niedrigeren Leistungsstatus und auch eine transformierte Krankheit waren.

Es war interessant, dass die Rücklaufquoten in etwa auf dem Niveau von ZUMA-1 blieben. ^{[2, 3] Die} Toxizitätsraten waren ebenfalls ziemlich ähnlich. Toxizitätsinterventionen wie Tocilizumab und Steroide wurden etwas häufiger eingesetzt, und ich denke, dass die Menschen mit zunehmender Reife des Feldes damit beginnen, diese zu verwenden, insbesondere weil die Ansprechraten nicht wirklich beeinflusst werden. Das war ermutigend zu sehen.

Sie haben den zweiten vorgestellt, der großartig war. Dies war eine andere Reihe von Zentren, die auch mehr als die Anzahl der Patienten behandelten, die mit dem ursprünglichen ZUMA-1 behandelt wurden. Wieder gab es ähnliche Antworten. Sie haben einige korrelative Analysen durchgeführt, die hilfreich waren. Vielleicht können Sie uns mehr darüber erzählen.

Die Tatsache, dass zwei Serien jetzt zeigen, dass Sie Axicabtagene Ciloleucel in einer realen Umgebung mit einer breiteren Eignung verwenden und ähnliche Ergebnisse erzielen können, ist wirklich ermutigend.

Jacobson: Ja, es war eine etwas kleinere Serie als die erste Gruppe. ^[4] Was wirklich bemerkenswert war, war, dass wir bei jeder univariaten Analyse einiger Variablen, die das Ergebnis vorhersagen und die auch die Toxizität vorhersagen könnten, ähnliche Ergebnisse sahen. Aus dieser Analyse gingen nur sehr wenige Variablen hervor. Es ging nicht darum, wie hoch das Risiko der Krankheit war. Verschlechterter Leistungsstatus und Tumorbelastung waren zwei Dinge, die für ein schlechteres Ergebnis in beiden Gruppen voraussagten. Es war interessant, dass die Rate der Intensivstationen, der Tocilizumab-Nutzung und der Steroid-Nutzung in allen Gruppen sehr ähnlich war, was darauf hinweist, dass wir uns möglicherweise einer einheitlichen Behandlung für diese Patienten nähern.

Eine der offenen Fragen in den verschiedenen klinischen Studien ist die unterschiedliche Verwendung der Überbrückungschemotherapie. Wir haben versucht, dies in unserer Serie anzugehen, da 40% unserer Patienten eine Überbrückungstherapie erhielten. Es schien die Ergebnisse oder die Toxizität nicht so zu verbessern, wie wir es erwartet hätten.

David Miklos, MD, PhD: Das ist natürlich schwer zu verstehen, denn als Kliniker hatten wir das Bedürfnis, eine Überbrückungstherapie zu geben. Wir wählen offensichtlich Patienten aus, die möglicherweise kranker waren. Ich glaube nicht, dass wir die Antwort auf die Überbrückungstherapie tatsächlich verstanden haben, selbst wenn die andere Studie über die Überbrückungstherapie am Fred Hutchinson Cancer Research Center und an der University of Washington-Analyse sprach. ^[5] Es ist sehr schwer zu verstehen, was die Überbrückungstherapie dort tut.

Jacobson: Ja, es ist provokativ, es regt zum Nachdenken an. Wir brauchen eine formelle Studie, die prospektiv ist und Patienten allgemein behandelt, um die Auswirkungen wirklich zu verstehen.

Strategien zur Verbesserung der Reaktion

Jacobson: Aus den Studien geht hervor, dass ein ungedeckter Bedarf besteht, da 60% der Patienten entweder nach dem ersten Ansprechen einen Rückfall erleiden oder nicht auf diese Therapie ansprechen. Wir sehen bei diesem Treffen eine Reihe verschiedener Strategien, um zu versuchen, die Reaktionen bei Patienten zu verbessern. Eine davon zielt auf den Antigenverlust unter Verwendung von Dual-Antigen-CAR-T-Zellen ab. Ich weiß, dass Sie eine Zusammenfassung haben.

Miklos: Unsere Organisation in Stanford ist daran interessiert. Ich denke, es geht zurück auf Shannon Maude und die Erfahrung mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL), die zeigt, dass, obwohl die Patienten anfänglich 3-monatige 80% ige CR-Raten (Complete Response) bei ALL hatten, nach 12 Monaten nur das ereignisfreie Überleben bei ALL war 50%. Achtzehn der 19 [Patienten] hatten die Expression von CD19 verloren. Shannon Maude veröffentlichte dies in einem wunderschönen Artikel des New England Journal of Medicine. ^[6]

Letztes Jahr präsentierte Dr. Neelapu von MD Anderson [Krebszentrum] einige der Daten von ZUMA-1 ^[7], an denen wir alle teilnahmen, indem wir zum Zeitpunkt des Fortschreitens Biopsien bereitstellten. In dieser Analyse von 21 Patienten zeigte er, dass sieben der 21 durch immunhistochemische Färbung die CD19-Expression verloren oder signifikant verloren hatten, was auf einen Verlust des Ziels hinweist. Wir sprechen über vielleicht acht Aminosäuren an diesem Epitop, die vom FFC 63-Antikörper erkannt werden. Das reicht natürlich aus, damit das CAR dann seine Funktion verliert.

Meine Fraktion war daran interessiert, dies voranzutreiben. Wir werden ein Poster mit Dr. Jean Oak, unserem Pathologen, präsentieren, auf dem wir 16 der Patienten untersuchten, die seit Januar letzten Jahres mit der realen Yescarta®-Studie behandelt wurden und die nach Yescarta® jederzeit fortschreiten konnten. Wir legen großen Wert auf die erneute Biopsie dieser Proben und zeigen, dass sechs der zwölf von uns biopsierten Proben CD19-negativ waren. ^[8]

Wenn Sie auf das zurückblicken, was vor der Biopsie vorhanden war, gab es Patienten mit niedriger [-Expression], von denen weniger als 100% niedrig waren. Sobald Sie diese Fluchtkohorte von großen aggressiven Lymphomen haben, die kein Ziel exprimieren, ist es sehr leicht zu erkennen, wie sich Resistenzen entwickeln könnten.

Was machst du damit? Ich denke, Sie könnten ein anderes Ziel wählen. Dr. Lung-Ji Chang und Kollegen ^{[9] verfolgten} einen sehr ähnlichen Ansatz, indem sie Vorbehandlungsbiopsien untersuchten, um festzustellen, ob eine Reihe verschiedener Antigene, einschließlich CD20, CD22, CD30, CD38 und CD70, weit verbreitet waren oder nicht. Sie machten zwei Kohorten mit jeweils ungefähr 18 Patienten, wobei eine Kohorte nur CD19 und die andere die doppelte bispezifische [CAR T-Zelltherapie] erhielt. Wir haben die genaue Struktur dieses Bispezifischen nicht gesehen, freuen uns aber darauf. Wenn man nur ihre Schlussfolgerung liest, heißt es, dass die Bispezifika für das klinische Ansprechen eindeutig besser sind. Sie zitierten sechs CRs, vier Teilantworten (PRs) und einen Fall von fortschreitender Krankheit (PD) in dieser [Gruppe, die das Doppelte bekommt], die 3 Monate und länger andauert. Das ist provokativ und aufregend.

Ich kenne derzeit drei Zentren in Amerika, die Multiapproach-Targeting durchführen. Nirav Shahs Gruppe am Medical College in Wisconsin hat eine doppelte [, bispezifische CAR-T-Zelltherapie] durchgeführt, die auf CD19 / CD20 abzielt. ^[10] Wir wissen sicherlich, dass die Gruppe von Mike Jensen und die Stanford Alliance aus der Pädiatrie an der University of Washington multikistronische Ziele von CAR-T-Zellen verfolgt haben. ^[11] Unsere eigene Gruppe mit dem Direktor in unserem Zentrum, Crystal Mackall, arbeitet an der Arbeit, die Terry Fry am National Cancer Institute begonnen hat. Wir haben ein einzelnes Polypeptid, das sowohl auf CD19 als auch auf CD22 abzielt. ^[12] Es durchläuft eine Dosis-Eskalations-Phase 1 [Studie], und wir sind dabei, diese abzuschließen. Mein eigener Kollege Nasheed Hossain wird Daten vorlegen, die zeigen, dass wir sicher eskalieren und dass die CARs bestehen bleiben.

Da ich bisher nur neun Patienten behandelt habe und wir zur endgültigen Dosis übergehen, in der wir expandieren werden, ist es vielleicht am provokantesten, dass bei Patienten mit Progression sowohl in unserer Gruppe als auch in der Wisconsin-Gruppe niemand CD19 nachgewiesen hat Verlust noch.

Vielleicht können wir die Antigen-Umgehungsfrage vom Tisch nehmen, indem wir sie mit einem Doppelschlag treffen.

Jacobson: Mehr ins Visier nehmen - ein HIV-Ansatz.

Miklos: Zidovudin (AZT) war immer eine gute Droge; es ist einfach von selbst gescheitert.

Gepanzerte Autos

Jacobson: Wir sehen auch die ersten Daten für einige der gepanzerten CARs, auf die sich die Leute hier bei diesem Treffen gefreut haben. Kannst du uns etwas darüber erzählen, Marcela?

Maus: Das Konzept eines gepanzerten CAR besteht darin, der T-Zelle mehr als eine Funktion zu ermöglichen. Sie können nicht nur ein einzelnes Ziel töten, sondern auch andere Signale erhalten, um es entweder aus der Tumor-Mikroumgebung zu "immunisieren" oder es nur ein wenig zu potenzieren, damit es länger hält.

Wir sehen jetzt einige der ersten klinischen Daten. Dies ist in Bezug auf die wissenschaftliche Entwicklung seit einiger Zeit in Bearbeitung. Jae Park und Michel Sadelain präsentieren ihre ersten Daten mit ihrem gepanzerten CD19 CAR. ^[13] Dies ist eine CD 19-28z CAR mit einem zweiten Transgen, das für den 4-1BB-Liganden kodiert. Es kostimuliert die T-Zelle tatsächlich sowohl auf autokrine als auch auf parakrine Weise.

Sie haben mehrere Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom behandelt; transformiertes follikuläres Lymphom; und chronische lymphatische Leukämie (CLL), einschließlich Richter-Transformation, und sie beginnen zu sehen, dass die Ansprechrate höher ist als die gleiche CAR ohne den 4-1BB-Liganden in früheren Studien. Zweitens gab es keine erhöhte Toxizität: Die Zusammenfassung berichtet über keinen Anstieg des Cytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und keinen Anstieg der Neurotoxizität.

Erfreulicherweise beträgt die Beständigkeit dieser CARs in ihrer Zusammenfassung mehr als 100 Tage. Dies ist eine signifikante Verbesserung gegenüber der Persistenz bei CLL und einigen dieser anderen Krankheiten, wenn sie nicht über den 4-1BB-Liganden verfügten. Vielleicht ist dies eine Möglichkeit, einige der Patienten zum Ansprechen zu bringen, die anfangs möglicherweise nicht auf ein eigenständiges Standard-19-28z-CAR reagieren. Es würde den Antigenverlust nicht unbedingt überwinden, aber es geht um einige Probleme der T-Zell-Fitness und möglicherweise des Funktionsverlusts.

Jacobson: Es kann jedoch zu einem gewissen Antigenverlust kommen, wenn sich ein Epitop innerhalb des T-Zell-Infiltrats im Tumor ausbreitet, das auf verschiedene Tumor-Epitope abzielt.

Miklos: Es ist wichtig, mehrere Strategien zu haben, um das CAR zu verbessern. Wir können uns nicht einfach auf jemanden verlassen.

Jacobson: Eine Sache, die mir an der realen Erfahrung aufgefallen ist, war, dass sich die mit dem Ergebnis verbundenen Dinge sehr von den mit der Toxizität verbundenen Dingen unterschieden. Es ist anders als bei einer Transplantation, bei der es sehr schwierig war, die Toxizität vom Ergebnis zu trennen. Wir haben gelernt, dass es keinen Grund gibt, Toxizität zu haben, um gute Ergebnisse zu erzielen. Einige dieser Ansätze zur Verbesserung der Sicherheit allein sind großartig, aber wenn sie gleichzeitig auch das Ergebnis verbessern können, wäre das phänomenal.

Miklos: Vielleicht ist das einfachste davon das Alter. Seit Jahren vermeiden wir Transplantationen bei älteren Menschen. Wir sagen, es wird zu giftig, zu schwierig. In dieser Sitzung sahen wir die Präsentation von Dr. Neelapu und seiner Gruppe bei MD Anderson, bei der sie über das Alter hinausgingen, um Axicabtagene Ciloleucel zu erhalten. ^[14] Der Cutoff war 65 Jahre alt. Sie gingen die üblichen Patientenmerkmale durch.

Sie hatten 20 Patienten über 65 Jahre und ungefähr doppelt so viele wie unter 65, die hinsichtlich der Ergebnisse verglichen wurden. Die CRS-Raten waren vergleichbar. Die Raten der neurologischen Toxizität waren genau gleich. [Dies ist ähnlich zu] dem, was wir in ZUMA und der realen Erfahrung gesehen haben. Eine Neurotoxizität 3. Grades von 30% ist derzeit der Bugaboo des Systems. Ist es nicht bemerkenswert? Dies waren Menschen bis zum Alter von 83 Jahren, die eine Therapie erhielten und überlebten.

Ich glaube, ich habe nur drei Patienten unter den 500 Patienten gesehen, die heute vorgestellt wurden, während der nicht rezidivierten Mortalität in diesen Studien. Ich denke, der [Schlüssel] ist zu verstehen, dass dies eine Immuntherapie ist und verschiedene Toxizitäten aufweist, die älteren Patienten zugänglich sein werden.

Lassen Sie uns noch einen Punkt machen, ich bin hier gebucht. Frauen machten es besser als Männer.

Jacobson: Sowohl von der wissenschaftlichen Seite als auch von der Patientenseite.

Miklos: Ist das nicht besser? Die weiblichen Empfänger dieser Immuntherapie haben statistisch gesehen bessere Ergebnisse. Ältere Menschen haben enorme Ergebnisse. Es gibt viel zu lernen, um dies zu verstehen, aber es ist wunderbar, und es geht darum, wie wir sicherstellen wollen, dass wir unsere Patienten nicht unterversorgen. Bitte bringen Sie Ihre Patienten zu den Zentren, die diese Erfahrung haben, und versuchen Sie, diese Therapie anzuwenden, wenn Sie kein Zentrum in Ihrer Nähe haben.

Bitte bringen Sie Ihre Patienten zu den Zentren, die diese Erfahrung haben, und versuchen Sie, diese Therapie anzuwenden, wenn Sie kein Zentrum in Ihrer Nähe haben.

Kombinationsstudien

Jacobson: Ich stimme vollkommen zu. Die andere Sache, die ich über die Persistenz sagen werde, die Sie mit dem gepanzerten CAR mit 4-11B-Liganden festgestellt haben, ist, dass es einige Kombinationsstudien gibt, die sich mit der Kombination der herkömmlichen CAR-T-Zellen mit anderen Wirkstoffen befassen. Ich habe am Montagabend ein Poster über Atezolizumab in Kombination mit Yescarta®. ^[15] Wir zeigen nicht nur eine größere Expansion von CAR-T-Zellen sowohl nach Fläche unter der Kurve (AUC) als auch nach Peak-CAR-T-Zellen, sondern auch eine größere Persistenz.

Andere Kombinationen mit PD-1-Wirkstoffen werden hier vorgestellt, aber es wird eine sehr interessante Zusammenfassung über die Kombination von Ibrutinib bei Patienten mit CLL vorgestellt.

Miklos: Die Gruppe der University of Pennsylvania hat sich vor etwa anderthalb Jahren beim Treffen der American Society of Clinical Oncology mit der ersten Ankündigung gemeldet, Patienten mit CLL behandelt zu haben. Bisher lag die Rücklaufquote bei etwa 50%, und wir haben uns immer gefragt, warum. Dr. Saar Gill und der Rest der Gruppe der Universität von Pennsylvania haben dieses 4-1BB-Konstrukt genommen und die Verwendung von Ibrutinib, einer Standardtherapie für Patienten mit CLL vor der CAR-T-Zell-Therapie, hinzugefügt Ausweitung dieser Behandlung während des Managements der CAR T-Wiederherstellung. ^[16]

Es ist ziemlich dramatisch. Sie behandelten 19 Patienten, 18 der 19 blieben am Leben und 15 der 19 oder 78% hatten 3 Monate nach der CAR-T-Therapie eine nicht nachweisbare MRD-Krankheit (messbare Resterkrankung). Dies unterscheidet sich dramatisch von dem, was die Leute bisher in CLL gesehen haben. Warum? Vielleicht möchten Sie mit dem Warum sprechen.

Maus: Ibrutinib hat zwei Wirkungen auf Bruton-Tyrosinkinase (BTK) und Interleukin-2-induzierbare Kinase (ITK), und mein Labor war an einigen präklinischen Arbeiten beteiligt, die zu dieser Studie führten. Es scheint wirklich die T-Zell-Fitness zu verändern, was meiner Meinung nach ein wirklich interessanter Parameter sein wird. Wir sehen viele verschiedene Wege, um [Widerstand] bei einigen der wenigen Patienten zu überwinden, die überhaupt nicht ansprechen. Sie können die T-Zell-Fitness verbessern, indem Sie möglicherweise niedermolekulare Medikamente mit Ibrutinib oder ITK verabreichen. Möglicherweise können Sie es auch durch Checkpoint-Blockade mit Anti-PD-1 verbessern. Möglicherweise können Sie die T-Zellen so konstruieren, dass sie gegen diese Moleküle resistent werden oder zusätzliche Costimulation erhalten.

Das Feld wächst enorm und schnell. Das Zimmer war heute voll. Und ich war gerade bewegt vom kollektiven Atem der Gruppe, als Loretta einen PET-Scan eines Patienten mit diffuser Krankheit zeigte, der nach einer Infusion von CAR-T-Zellen diesen PET-Scan vollständig löschen konnte.

Miklos: Mit einer Auswurffraktion von 45%. Alter über 65.

Maus: Lungenembolie, schlechter Leistungsstatus.

Jacobson: Als Lymphomarzt war das eine der größten Krankheitsbelastungen, die ich je gesehen habe. Und es war eine einzige Infusion. Das war total erstaunlich.

Miklos: Es war eine vollständige Antwort. Beeindruckend.

Jacobson: Wir werden viel darüber lernen. Im Moment haben wir gerade eine Ansammlung von T-Zellen infundiert. Wir wissen nichts über den Phänotyp der T-Zellen. Wir haben von Ihrem Labor und von anderen bei Penn über die Fitness von T-Zellen und einige der Merkmale von ansprechenden Patienten hinsichtlich ihrer T-Zellen vor der Behandlung und der T-Zellen im Produkt erfahren. Eine Verbesserung der T-Zell-Zusammensetzung des Produkts, entweder in vivo vor dem Sammeln der T-Zellen oder sogar im Labor, [ist eine Möglichkeit]. Bluebird Bio, Inc. präsentiert eine Studie mit einem PI3-Kinase-Inhibitor, um dies selbst zu versuchen. ^[17]

Maus: Ich denke, es ist wichtig, diese Postinfusionsbiopsien des Tumors zu erhalten, damit wir die Resistenzmechanismen verstehen können, die auftreten können. Sie haben in Ihrer Studie zwei Mechanismen gezeigt.

Jacobson: Für die einzigen zwei, die wir uns angesehen haben, haben wir zwei verschiedene Mechanismen gesehen.

Maus: Sie lernen so viel von jedem von ihnen. Vielleicht nicht im Moment, aber irgendwann denke ich, dass es ein Teil davon sein wird, Behandlungsentscheidungen darüber treffen zu können, welche Therapie als nächstes kommen soll.

Miklos: Das stimmt. Hoffentlich können wir versuchen, einen Teil dieser korrelativen Wissenschaft in Echtzeit auf Patienten anzuwenden, um die Risiken zu verringern, denen sie noch ausgesetzt sind. Ich möchte noch einmal betonen, dass die nicht rückfallende Sterblichkeit heute in der realen Welt weniger als 2% beträgt. Niemand bekam eine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit. Dies ist eine andere Therapie als die Allotransplantation. Die Immunkraft wurde ohne die Toxizität außerhalb des Ziels genutzt. Es ist jetzt wirklich die reale Welt.

Die Immunkraft wurde ohne die Toxizität außerhalb des Ziels genutzt. Es ist jetzt wirklich die reale Welt.

Was nun?

Jacobson: Es ist unglaublich. Wurde bei diesem Treffen nichts vorgestellt, was Sie für wichtig halten und was wir nächstes Jahr auf der ASH sehen werden?

Miklos: Wo ich übe, wurde viel darüber geredet, wo all die klinischen Studien sind? Wir haben die ersten Phase-2-Studien durchgeführt, dann haben wir alle die Erfahrung, im letzten Jahr kommerzielle Arbeit zu leisten. Ich möchte nur darauf hinweisen, dass es für Patienten eine ganze Reihe neuer Möglichkeiten gibt, an der nächsten Generation klinischer Studien teilzunehmen. [Versuche mit] Arzneimitteln, bei denen Konstrukte bereits verfügbar sind und [sie] erweitert werden, und andere Versuche, die sich mit Bispezifika befassen. In den nächsten Jahren wird es spannend.

Jacobson: Vielleicht könnten auch einige der Gate-CARs und CARs, die tatsächlich physiologische T-Zell-Rezeptoren verwenden, um zu versuchen, die Aktivität zu modulieren, sehr interessant sein.

Miklos: Es bleibt unbeantwortet. Was ist die beste T-Zelle zum Transduzieren? Dies ist eine wichtige Studie, die aus der Erfahrung der Patienten und diesen wiederholten Biopsien hervorgehen wird. Das wird auch der Heilige Gral sein.

Maus: Wie viel Prozent der Patienten mit Lymphom wird Ihrer Meinung nach diese Therapie angeboten?

Miklos: Wir schätzen, dass es landesweit 14.000 Patienten mit rezidiviertem refraktärem diffusem großzelligem Lymphom gibt. Wir wissen, dass bisher weniger als 1000 Patienten behandelt wurden. Weit weniger als 10% erhalten die Therapie, die Leben heilt. Ich hoffe das ändert sich. Das ist meine Mission in diesem Jahr: Das Wort herausbringen. Deshalb machen wir das.

Jacobson: Das ist richtig. Marcela und David, danke, dass Sie zu mir gekommen sind. Das war wirklich eine faszinierende Diskussion. Vielen Dank, das Publikum, dass Sie sich uns angeschlossen haben. Dies ist Caron Jacobson auf der ASH 2018 in San Diego.