Neue Richtlinien Für Das Management Akuter CAR-T-Zell-Toxizitäten

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-25 04:56

Die T-Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) hat sich als Durchbruch bei der Behandlung von Leukämie und Lymphomen herausgestellt, wurde jedoch mit einzigartigen akuten Toxizitäten in Verbindung gebracht, die bei anderen Krebstherapien selten sind.

Diese Toxizitäten können tödlich sein und erfordern eine spezielle Überwachung und sofortige Behandlung. Zum ersten Mal wurde von Klinikern des MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas in Houston eine Reihe von Richtlinien entwickelt, die als Rahmen für den systematischen Umgang mit diesen Toxizitäten dienen sollen.

"CAR-T-Zellen bieten bei Patienten mit bestimmten Blutkrebsarten ein völlig neues Maß an verbesserter Krankheitsreaktion und versprechen eine breitere Anwendung", sagte Dr. Elizabeth Shpall, stellvertretende Vorsitzende und Professorin für Stammzelltransplantation und Zelltherapie bei MD Anderson, in einer Stellungnahme.

"Die von uns veröffentlichten Algorithmen sind konservativ, detailliert und helfen uns, Leben zu retten, wenn wir diese aufregenden, aber auch toxischeren Therapien vorantreiben", sagte Dr. Shpall.

Die Richtlinien wurden am 19. September in Nature Reviews Clinical Oncology veröffentlicht.

In den Empfehlungen werden zwei spezifische Toxizitäten behandelt, die für die Behandlung mit diesen Wirkstoffen einzigartig sind: das Cytokin-Release-Syndrom (CRS) und das CAR-T-Zell-bezogene Enzephalopathiesyndrom (CRES).

CRS, das häufigste unerwünschte Ereignis, das nach einer CAR-T-Zelltherapie beobachtet wird, ist eine eskalierte Immunantwort und kann sich in seltenen Fällen zu einer fulminanten hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH) entwickeln, die auch als Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) bezeichnet wird.

CRES ist das zweithäufigste unerwünschte Ereignis und kann gleichzeitig mit oder nach CRS auftreten. Es kann manchmal zu tödlichen Hirnödemen führen.

Dieses neue Framework folgt unmittelbar nach dem Markteintritt der ersten CAR-T-Zelltherapie: Tisagenlecleucel-T (Kymriah, Novartis), das im August in den USA zugelassen wurde.

Andere Produkte, die diesen neuartigen Ansatz verwenden, befinden sich in der Entwicklung, hauptsächlich für hämatologische Krebsarten. Der nächste Kandidat, der am wahrscheinlichsten zugelassen wird, ist Axicabtagene Ciloleucel (KTE-C19, Kite Pharma), das bereits den Prioritätsprüfungsstatus für die Anwendung bei refraktärem aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom erhalten hat.

Während die CAR-T-Zelltherapie viel Aufregung hervorgerufen hat und Studien dramatische Ergebnisse bei Patienten mit refraktärer / rezidivierter Erkrankung zeigten, sind in klinischen Studien Probleme im Zusammenhang mit der Toxizität aufgetreten. In einem extremen Fall wurde der Stecker in diesem Jahr an einem als JCAR015 (Juno) bekannten Prüfpräparat gezogen, nachdem fünf Patienten an einem behandlungsbedingten Hirnödem gestorben waren.

Aufgrund des Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse hat die FDA die Verwendung von Tisagenlecleucel-T auf speziell zertifizierte Zentren beschränkt. Die Zertifizierung würde erfordern, dass alle Mitarbeiter, die an der Verschreibung, Abgabe oder Verabreichung von Tisagenlecleucel-T beteiligt sind, geschult sind, um CRS und neurologische Ereignisse zu erkennen und zu verwalten.

Diese Therapie hat sehr einzigartige Nebenwirkungen, die sich von anderen zur Krebsbehandlung verwendeten Therapien unterscheiden. Dr. Sattva Neelapu

Dies ähnelt dem, was ursprünglich bei der Stammzelltransplantation erlebt wurde, sagte der leitende Autor, Dr. Sattva Neelapu, Professor für Lymphom und Multiples Myelom bei MD Anderson. "Das war eine neue Art der Therapie, und die Ärzte mussten lernen, wie man sich um diese Patienten kümmert und Nebenwirkungen erkennt und behandelt."

Für die CAR-T-Zelltherapie ist dies nicht nur für Ärzte, sondern für alle beteiligten Mitarbeiter eine sehr steile Lernkurve, sagte Dr. Neelapu gegenüber Medscape Medical News. "Diese Therapie hat sehr einzigartige Nebenwirkungen, die sich von denen anderer zur Krebsbehandlung verwendeter Therapien unterscheiden. Der Zweck dieses Dokuments bestand darin, eine schrittweise Anleitung anzubieten, die mit der Vorbereitung des Patienten auf die Infusion von CAR-T-Zellen bis zur Erkennung und Behandlung beginnt Nebenwirkungen."

Dr. Neelapu bemerkte auch, dass sie mehrere Bewertungssysteme aktualisiert haben, um die bei dieser Therapie beobachteten häufigen Toxizitäten zu berücksichtigen.

Um diese Empfehlungen zu entwickeln, gründeten Dr. Neelapu und sein Team eine Arbeitsgruppe für CAR-T-Zelltherapie-assoziierte TOXicity (CARTOX), der Forscher aus verschiedenen Institutionen und medizinischen Disziplinen angehörten, die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit verschiedenen CAR-T-Zell-Wirkstoffen hatten.

Das Papier beschreibt die multidisziplinären Strategien zur Behandlung von Toxizitäten, die in den einzelnen Einrichtungen verabschiedet wurden, und schlägt Empfehlungen für die Überwachung, Einstufung und das Management vor.

Insgesamt empfehlen die Autoren einen grundlegenden dreistufigen Ansatz zur Bewertung und Behandlung akuter Toxizitäten.

Der erste Schritt besteht darin, sowohl klinische als auch biologische Symptome zu überwachen, um die Art der CAR-T-Zell-bedingten Toxizität zu bestimmen und CRS, CRES und HLH / MAS zu diagnostizieren.

Im zweiten Schritt sollte der Schweregrad von CRS, CRES und HLH / MAS anhand der in den Empfehlungen angegebenen Kriterien und auch gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) bewertet werden.

Der dritte Schritt besteht darin, die Toxizitäten mithilfe der im Framework für CRS, CRES und HLH / MAS bereitgestellten Algorithmen zu verwalten.

Die Autoren geben detaillierte Empfehlungen für das Management jeder dieser Toxizitäten, wobei die Interventionen vom Stadium und der Schwere des unerwünschten Ereignisses abhängen. Bei CRS umfassen die Interventionen die Behandlung mit den Interleukin-6-Blockern Tocilizumab oder Siltuximab und Kortikosteroiden. In schweren Fällen kann eine mechanische Beatmung erforderlich sein. Die Autoren stellen fest, dass sich CRES in einem zweiphasigen Muster zu entwickeln scheint; Die Interileukin-6-Inhibitoren scheinen in der ersten Phase wirksam zu sein, jedoch nicht in der zweiten, wenn Kortikosteroide die bevorzugte Behandlung sind. In schweren Fällen sollten die Patienten auf einer Intensivstation überwacht werden, da möglicherweise eine mechanische Beatmung erforderlich ist.

Die Autoren entwickelten auch ein neues Bewertungssystem für CRES und ein CARTOX-10-Tool (10-Punkte-Tool zur neurologischen Bewertung).

Tabelle. CRES-Bewertungssystem

Zeichen oder Symptom	1. Klasse	Note 2	3. Klasse	Klasse 4
CARTOX-10-Punktzahl	7 - 9 (leichte Beeinträchtigung	3 - 6 (mäßige Beeinträchtigung)	0 - 2 (schwere Beeinträchtigung)	In kritischem Zustand und / oder kann keine Bewertung durchführen
Erhöhter Hirndruck	N / A	N / A	Papillenödem im Stadium 1 - 2 oder Liquoröffnungsdruck <20 mmHg	Papillenödem im Stadium 3 - 5 oder Liquoröffnungsdruck ≥ 20 mmHg oder Hirnödem
Krampfanfälle oder motorische Schwäche	N / A	N / A	Partielle Anfälle oder nicht krampfhafte Anfälle im EEG, die auf Benzodiazepine ansprechen	Generalisierte Anfälle oder konvulsiver oder nicht konvulsiver Status epilepticus oder Neuentwicklung der motorischen Schwäche
CSF = Liquor cerebrospinalis; EEG = Elektroenzephalographie; NA = nicht anwendbar.

Der CARTOX-10 wurde entwickelt, um die Bewertung der akuten neurotoxischen Ereignisse zu vereinfachen, die bei mit CAR-T-Zellen behandelten Patienten beobachtet wurden. Unter Einbeziehung einiger der Schlüsselkomponenten der 30-Punkte-Prüfung des Mini-Mental-Status werden Änderungen der Konzentration, der Sprache und der Schreibfähigkeit hervorgehoben, die mit CRES verbunden sind.

Für die richtige Beantwortung der folgenden Fragen wird jeweils ein Punkt vergeben: Orientierung an Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus und Präsident / Premierminister des Heimatlandes oder Wohnsitzes des Patienten (insgesamt 5 Punkte); Benennung von drei Objekten in der Nähe (maximal 3 Punkte); Schreiben eines Standardsatzes (1 Punkt); und rückwärts von 100 in Zehner (1 Punkt) zählen.

Ein Patient mit normaler kognitiver Funktion könnte eine Gesamtpunktzahl von 10 erreichen.

"Das Bewertungssystem kann sowohl vom klinischen Personal als auch von Familienmitgliedern für diejenigen, die ambulant behandelt werden, sehr einfach durchgeführt werden", sagte Dr. Neelapu. "Im Krankenhaus können Krankenschwestern dies einfach und schnell tun, wenn sie routinemäßige Vitalfunktionen einnehmen. Mit diesem Bewertungssystem können wir Toxizität sehr früh erkennen."

Während einige der zugrunde liegenden Pathophysiologie dieser Nebenwirkungen verstanden werden, ist vieles noch unbekannt, betonte er. "Es gab einige Bedenken, dass Interventionen zur Behandlung von Nebenwirkungen die Wirksamkeit des Produkts beeinträchtigen könnten, aber sie scheinen die Patientenergebnisse nicht zu beeinflussen."

Er betonte jedoch, dass es Unterschiede bei den Produkten gibt. "Das muss in klinischen Studien sorgfältig getestet und analysiert werden, bevor wir diese Schlussfolgerungen ziehen können", sagte er.

Dr. Neelapu bemerkte auch, dass sie begonnen haben, Interventionen zu testen, um festzustellen, ob diese Toxizitäten verhindert werden können, aber diese Daten sind noch nicht verfügbar. "Aber ich denke, wir könnten dies erreichen, und in Zukunft könnten wir möglicherweise Präventionsstrategien anwenden", sagte er.

Die Forschung wurde vom MD Anderson Cancer Center Support Grant des National Cancer Institute der National Institutes of Health und von der philanthropischen Unterstützung des MD Anderson Moon Shots Program finanziert. Dr. Shpall ist Coleader der Adoptive Cell Therapy Platform des Moon Shots Program. Dr. Neelapu war Berater von Kite Pharma und Novartis. Mehrere andere Mitautoren berichten von Beziehungen zur Industrie, wie in dem Papier erwähnt.

Nature Rev Clin Oncol. Online veröffentlicht am 19. September 2017. Zusammenfassung

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