Die Schulung Von Mitarbeitern An Vorderster Front Zum Umgang Mit CAR T-Toxizität Ist Von Entscheidender Bedeutung

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-25 04:56

In Zentren, die ein T-Zell-Programm für chimäre Antigenrezeptoren (CAR) in Betracht ziehen, kann die Schulung von Krankenschwestern und Hilfspersonal zum Umgang mit den lebensbedrohlichen Toxizitäten, die mit diesen neuen Therapien einhergehen, Leben retten, so die Erfahrung mit der Verabreichung von CAR-T-Zell-Behandlungen.

Da CAR T-Zellen jetzt für die Behandlung mehrerer hämatologischer Malignome im refraktären oder rezidivierten Umfeld zugelassen sind, hat sich die Frage gestellt, wie der Zugang zu mehr Zentren und Krebspatienten ermöglicht wird.

Die Entscheidungen, die unmittelbar nach einem Notfalltransfer auf die Intensivstation (ICU) oder durch Hilfspersonal während der Nachsorge getroffen werden, sind von entscheidender Bedeutung, sagte Dr. Daniel W. Lee, Direktor für pädiatrische Stammzelltransplantation am Gesundheitssystem der Universität von Virginia in Charlottesville. Auf der Jahrestagung 2017 der American Society of Hematology (ASH) überprüfte Lee methodisch die Lehren, die er aus dem Umgang mit lebensbedrohlichen Ereignissen aus der Verabreichung von CAR-T-Zellen gezogen hatte. Dann präsentierte er eine Liste der wichtigsten Punkte.

"Wahrscheinlich ist es das Wichtigste, die Intensivteams, Krankenschwestern, Stipendiaten und Anwohner - die Menschen an vorderster Front für diese Therapie - zu schulen, weil Sie nicht 24 Stunden am Tag da sein können. Sie müssen sich auf Ihr Team verlassen." Sagte Lee.

Häufige, schwerwiegende CAR T-Toxizitäten

Das Cytokin-Release-Syndrom (CRS), eine Ursache für zahlreiche Todesfälle während der Entwicklung von CAR-T-Zellen, ist die bekannteste lebensbedrohliche Toxizität. Dies ist jedoch nicht das einzige ernsthafte Risiko. Neurotoxizität ist ebenfalls häufig und lebensbedrohlich.

In einer Zusammenfassung der Erfahrungen eines Zentrums, die auf der ASH-Jahrestagung 2017 vorgestellt wurden, entwickelten 40% der Patienten eine Neurotoxizität, von denen etwa die Hälfte Grad 3 oder höher war. ^[1] Todesfälle aufgrund von Neurotoxizität traten bei 3% auf.

Auf der Grundlage dieser Reihe von Patienten, die mit einem CD19-CAR-T-Zellkonstrukt behandelt wurden, wurde eine detaillierte Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen durchgeführt. Nach Angaben von Cameron J. Turtle, MBBS, PhD, einem behandelnden Arzt im Knochenmarktransplantationsprogramm des Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle, kann Neurotoxizität durch eine erhöhte Blut-Hirn-Permeabilität verursacht werden. Die Cytokin-induzierte Endothelzellaktivierung im Gehirn schien beteiligt zu sein.

Eine logistische Wahrscheinlichkeitsanalyse in dieser Studie assoziierte ein niedrigeres Peak-CAR-T-Zell-Blutbild mit einem verringerten Risiko für Neurotoxizität, aber niedrigere Dosen von CAR-T-Zellen wurden auch projiziert, um die Antitumorwirksamkeit zu verringern. Bei der Modellierung zur Identifizierung derjenigen, die für eine Neurotoxizität vom Grad 4 oder höher bestimmt sind, Fieber von 38, 9 ° C höher, Serum-IL-6-Spiegel von 16 pg / ml oder höher und MCP-1 [Monozyten-Chemoattraktionsprotein-1] von 1343, 5 pg / ml oder Laut Turtle waren höhere Werte innerhalb von 36 Stunden nach der Infusion von CAR-T-Zellen prädiktiv. Diese drei Faktoren ergaben eine Sensitivität von 100% und eine Spezifität von 96%.

Diese Daten deuten darauf hin, dass hohe Zytokinspiegel die Neurotoxizität wie CRS beeinflussen, aber Lee, der seine eigenen Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten vorlegte, sagte, dass es keine perfekte Korrelation zwischen Neurotoxizität und Zytokinspiegeln gibt. Er warnte auch, dass er und andere zwei Risikoperioden erlebt hätten. Während der erste innerhalb des gleichen Zeitrahmens wie CRS auftritt, tritt ein anderer ein oder zwei Wochen nach der CAR-T-Zell-Infusion auf, wenn die Patienten hämodynamisch stabil sind. Die beiden Risikoperioden können durch unterschiedliche Mechanismen gesteuert werden.

Von einer Liste potenzieller Mediatoren der Neurotoxizität stimmte Lee zu, dass die Zytokinaktivität in der Cerebrospinalflüssigkeit ein prominenter Verdächtiger ist, sagte jedoch, dass andere potenzielle Mechanismen untersucht werden. Darüber hinaus wurde die Verfolgung der Ursachen der Neurotoxizität "durch die Tatsache erschwert, dass in einigen klinischen Studien ein Hirnödem festgestellt wurde", sagte Lee. "Es bleibt abzuwarten, was ein Hirnödem verursacht und ob dies ein Endergebnis im gleichen Spektrum der anderen mit CAR-T-Zellen verbundenen Neurotoxizitäten oder ein völlig unabhängiges Ereignis ist."

Gegen CAR T Neurotoxizität

Die Symptome der Neurotoxizität sind so vielfältig, dass sie laut Lee keine Pathologie in einem einzelnen Bereich des Gehirns implizieren. Dazu gehören Zittern, Unruhe, Halluzinationen, Aphasie und lebensbedrohliche Anfälle. In Daten, die er an einer Reihe von 52 pädiatrischen Patienten vorlegte, die mit einem CD19-CAR-T-Zellkonstrukt behandelt wurden, entwickelten nur drei Patienten eine Neurotoxizität 3. Grades oder höher und es gab keine Todesfälle. Während Ereignisse vom Grad 1 oder 2 häufig waren, waren alle Ereignisse, einschließlich Ereignisse vom Grad 3, "mit unterstützender Pflege plus oder minus Kortikosteroiden vollständig reversibel".

Nach den Erfahrungen mehrerer Experten, darunter Lee, kann das Risiko für schwerwiegende Neurotoxizität und CRS verringert werden, wenn die Früherkennung eine sofortige Intervention ermöglicht. Aus diesem Grund befürwortete er, jedem Mitglied des klinischen Teams beizubringen, wie man diese Ereignisse erkennt und behandelt. Der gleiche Punkt wurde in einem kürzlich erschienenen Übersichtsartikel des MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas in Houston angesprochen. ^[2] Die Autoren, angeführt von Dr. Sattva S. Neelapu, Direktorin für Labor- und Translationsforschung bei MD Anderson, bezeichneten die CAR-T-Zelltherapie als "potenziell kurativ", warnten jedoch: "Eine intensive Überwachung und ein sofortiges Management von Toxizitäten sind unerlässlich." in Zentren, die ein Behandlungsprogramm beginnen.

Bewertungssysteme können laut Neelapu einen systematischen Ansatz für diese intensive Überwachung bieten. Diese Systeme sind wichtig, da das Risiko besteht, zu früh und zu spät einzugreifen. Immunsuppressive Therapien wie Steroide und der IL-6-Inhibitor Tocilizumab sind bei vielen Komplikationen der CAR-T-Zelltherapie wirksam, können jedoch auch den Behandlungseffekt abschwächen. Laut Neelapu müssen Ärzte wissen, wann sie schnell von der unterstützenden Behandlung zu immunsuppressiven Mitteln übergehen müssen.

Lee, der erste Autor eines oft zitierten Bewertungssystems für CRS, ^[3] machte den gleichen Punkt. In dem auf diesem System basierenden Behandlungsalgorithmus kann Tocilizumab für CRS Grad 2 bei Patienten mit Komorbiditäten in Betracht gezogen werden, ist jedoch ansonsten für CRS Grad 3 oder höher reserviert. Zu den wichtigsten Symptomen einer schweren CRS, die Tocilizumab rechtfertigen, gehören Hypotonie, die nicht auf einen einzelnen niedrig dosierten Vasopressor anspricht, Hypoxie, die nicht auf niedrig dosierten Sauerstoff anspricht, oder Transaminitis Grad 3 oder höher. Bei denen, die die Kriterien erfüllen, ist es wichtig, schnell zu handeln.

"Wenn Sie einen Patienten haben, der seit ein paar Tagen blutdrucksenkend ist [bevor Sie eingreifen], haben Sie zu lange gewartet", sagte Lee. Er warnte, dass eine wiederholte Dosierung von intravenösen Flüssigkeiten, obwohl Standard für Hypotonie im Zusammenhang mit Sepsis, die Komplikationen von CRS verschlimmern kann. Dies ist ein Beispiel dafür, warum Mitarbeiter auf der Intensivstation spezielle Anweisungen benötigen, um die Komplikationen von CRS im Zusammenhang mit CAR-T-Zellen zu behandeln.

In erfahrenen Zentren, die in der Lage sind, CRS zu identifizieren und schnell zu behandeln, wird der Tod aufgrund dieser Komplikation zu einem ungewöhnlichen Ereignis, aber es gibt noch viel über mögliche Folgen der Wirkung der CAR-T-Zelltherapie auf die Immunfunktion zu lernen. Bei einer kleinen Serie von 30 Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie, die mit einer Anti-CD22-CAR-T-Zelltherapie behandelt wurden, wurde sogar ein Zusammenhang zwischen niedrigen CRS-Graden und der anschließenden Entwicklung einer disseminierten intravaskulären Gerinnung (DIC) und eines Makrophagenaktivierungssyndroms (MAS) hergestellt.. ^[4]

Die Verbindung zwischen CRS, DIC und MAS wurde bereits beschrieben, aber die Autoren dieser Studie unter der Leitung von Dr. Nirali N. Shah vom Zentrum für Krebsforschung am National Cancer Institute in Bethesda, Maryland, schlugen mögliche Strategien für vor Behandlung. Von bemerkenswerten Befunden wurde der IL-1-Rezeptorantagonist Anakinra als potenzieller gezielter Ansatz für MAS identifiziert, bei dem Steroide vermieden werden, ohne das Ansprechen auf die CAR-T-Zelltherapie zu beeinträchtigen. Es werden jedoch weitere Daten benötigt, um diesen Ansatz zu validieren.

Best Practices, die sich noch weiterentwickeln

Neben der Sicherstellung, dass jedes klinische Personal, das auf Patienten trifft, die mit CAR-T-Zellen behandelt wurden, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erkennen kann, sind die anderen wichtigen Punkte, die Lee angesprochen hat, die Wachsamkeit gegenüber Anzeichen von Neurotoxizität, selbst nachdem das CRS abgeklungen ist. Er betonte auch, dass sich die Best Practices für das Management von CAR-T-Zell-Toxizitäten noch weiterentwickeln.

"Jede CAR-T-Zelle ist leicht unterschiedlich, und jede hat wahrscheinlich ein eigenes CRS- und Neurotoxizitätsprofil, sowohl hinsichtlich des Zeitpunkts des Beginns als auch hinsichtlich ihrer Auflösung", sagte Lee. Diese Therapien können sich auch hinsichtlich des Risikos für DIC, MAS und andere immunbedingte unerwünschte Ereignisse unterscheiden, die jetzt ausführlicher beschrieben werden.

Obwohl gezeigt wurde, dass die CAR-T-Zelltherapie bei fortgeschrittenen Erkrankungen Leben rettet, unterstreichen die mit dieser neuartigen Therapie verbundenen Risiken, dass jedes Zentrum, das ein CAR-T-Zell-Behandlungsprogramm in Angriff nimmt, vollständig auf lebensbedrohliche Toxizitäten vorbereitet sein muss.