Olaparib: Neuer Standard Für BRCA-mutierten Brustkrebs?

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-03 16:49

CHICAGO - Eine neue Option für Frauen mit BRCA-mutiertem Brustkrebs ist aufgetaucht. Der Inhibitor der Poly (adenosindiphosphat-Ribose) -Polymerase (PARP) Olaparib (Lynparza, Astra Zeneca) verbesserte das progressionsfreie Überleben bei Frauen mit humanem epidermalem Wachstumsfaktor 2 (HER2) -negativem metastasiertem Brustkrebs mit einer BRCA-Keimbahnmutation im Vergleich signifikant mit Standardtherapie.

Das Medikament ist bereits für die Anwendung bei BRCA-mutiertem Eierstockkrebs zugelassen und wird nun wahrscheinlich auch BRCA-mutierten Brustkrebs zu seinen Indikationen hinzufügen. Krebszellen mit BRCA-Mutationen sind aufgrund ihres zugrunde liegenden Defekts bei der DNA-Reparatur besonders anfällig für Behandlungen, die auf PARP abzielen.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten war das progressionsfreie Überleben 2, 8 Monate länger und das Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit oder den Tod war unter Olaparib-Monotherapie um 42% niedriger als unter Chemotherapie.

Die Ergebnisse wurden hier während der Plenarsitzung auf der Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

"Dies ist die erste randomisierte Phase-3-Studie bei Brustkrebs, die zeigt, dass PARP-Inhibitoren der Chemotherapie bei HER2-negativen metastasierten Brustkrebspatientinnen mit einer BRCA-Mutation überlegen sind", sagte der leitende Studienautor Mark E. Robson, MD, Klinikdirektor von der Clinical Genetics Service und medizinische Onkologe am Memorial Sloan Kettering Krebszentrum in New York City.

"Diese Studie ist ein Beweis für das Prinzip, dass Brustkrebs mit Defekten in einem bestimmten Reparaturweg für DNA-Schäden empfindlich auf eine gezielte Therapie reagiert, mit der dieser Defekt ausgenutzt werden soll", sagte Dr. Robson.

Olaparib wurde im Allgemeinen auch gut vertragen, wobei weniger als 5% der Kohorte die Behandlung wegen Toxizität abbrachen, und diese Ergebnisse unterstützen seine Verwendung als wirksame Behandlungsoption bei Patientinnen mit Brustkrebs, erklärte er.

Die OlympiAD-Studie ist eine randomisierte Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Olaparib mit denen einer Einzelwirkstoff-Chemotherapie (nach Wahl des Arztes) bei Frauen mit HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs und einer BRCA-Mutation in der Keimbahn verglichen wurde.

Olaparib wurde 2014 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Behandlung von fortgeschrittenem Eierstockkrebs mit BRCA-Mutationen zugelassen.

"Es gibt 3 PARP-Hemmer, die für Eierstockkrebs zugelassen wurden, aber dies ist die erste randomisierte Studie bei Brustkrebs", kommentierte Amy Tiersten, MD, Professorin für Medizin am Mt. Die Sinai School of Medicine in New York City wurde von Medscape Medical News um einen unabhängigen Kommentar gebeten. "Es gibt noch keine Überlebensdaten, aber es ist vielversprechend."

Von besonderer Bedeutung ist, dass Olaparib eine potenzielle Behandlung für dreifach negative Brustkrebserkrankungen darstellt. "Ungefähr 80% der BRCA1-Brustkrebserkrankungen sind dreifach negativ, und seit Jahren suchen wir nach gezielten Therapien für diese Patientenuntergruppe", sagte Dr. Tiersten.

"Vor dem Bericht aus dieser Studie gab es wirklich keine spezielle gezielte Therapie für dreifach negativen Brustkrebs", bemerkte sie. "Aber jetzt gibt es zumindest bei einem BRCA-assoziierten dreifach negativen Brustkrebs."

In der OlympiAD-Studie wiesen Dr. Robson und seine Kollegen 302 Patienten nach dem Zufallsprinzip zu, zweimal täglich 300 mg Olaparib (n = 205) oder eine Standardtherapie (n = 92) zu erhalten, die aus 21-tägigen Capecitabin-Zyklen (2500 mg / m ^{2) bestand} oral an den Tagen 1 bis 14) oder Vinorelbin (30 mg / m ² intravenös an den Tagen 1 und 8) oder Eribulin (1, 4 mg / m ² intravenös an den Tagen 1 und 8).

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse waren 94 Patienten (45, 9%) in der Olaparib-Gruppe und 46 Patienten (47, 4%) in der Chemotherapie-Gruppe verstorben, mit einer mittleren Zeit bis zum Tod von 19, 3 Monaten gegenüber 19, 6 Monaten.

Das Gesamtüberleben unterschied sich zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant (Hazard Ratio für den Tod, 0, 90; P = 0, 57).

Bei einer Datenreife von 77% war die progressionsfreie Überlebensdauer in der Olaparib-Kohorte signifikant länger als bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten: 7, 0 vs. 4, 2 Monate (Hazard Ratio, 0, 58; P = 0, 0009).

Die objektive Rücklaufquote begünstigte auch Olaparib mit 59, 9% gegenüber 28, 8%.

"Ein weiterer interessanter Punkt, den ich in anderen Studien nicht gesehen habe, ist, dass sie sich das zweite Mal mit dem Fortschreiten befasst haben", sagte Dr. Tiersten. "Patienten, die Fortschritte in der Studie gemacht hatten und dann zu nachfolgenden Therapien übergingen, hatten eine längere Zeit bis zum Fortschreiten ihrer nächsten Therapie, wenn sie randomisiert auf Olaparib umgestellt worden waren."

"Dies ist sehr wichtig, da Bedenken bestanden, dass der Krebs in einer resistenteren Form zurückkehren könnte, und dies nicht", bemerkte sie.

Die mediane Zeit von der Randomisierung bis zu einem zweiten Progressionsereignis oder Tod nach einer ersten Progression betrug 13, 2 Monate für Patienten in der Olaparib-Kohorte, verglichen mit 9, 3 Monaten für Patienten, die eine Standard-Chemotherapie erhielten (Hazard Ratio, 0, 57; P = 0, 003).

Bei Patienten, die Olaparib erhielten, traten auch weniger unerwünschte Ereignisse auf. Die Rate von Ereignissen 3. Grades oder höher betrug 36, 6% in der Olaparib-Gruppe gegenüber 50, 5% bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten (dh in der Standardtherapie-Gruppe).

Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Husten traten häufiger bei Patienten auf, die Olaparib erhielten, während Neutropenie, palmar-plantare Erythrodysästhesie und eine Erhöhung der Leberfunktionsenzyme bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, häufiger auftraten.

Die Rate des Behandlungsabbruchs aufgrund von Toxizität betrug 4, 9% für Olaparib und 7, 7% für Chemotherapie.

Insgesamt sind diese Ergebnisse "sehr aufregend, da wir diesen Patienten jetzt etwas anderes als eine Chemotherapie anbieten können", sagte Dr. Tiersten.

Diese Ergebnisse zeigen, dass Olaparib der Standard der Behandlung gegenüber der Standardchemotherapie sein sollte. Dr. Amy Tiersten

"Es gibt viele andere laufende klinische Studien mit PARP-Inhibitoren, aber zumindest bei Patienten, die die Kriterien dieser Studie erfüllen, zeigen diese Ergebnisse, dass Olaparib bei Patienten mit bis zu zwei früheren Behandlungslinien der Standard der Behandlung gegenüber der Standardchemotherapie sein sollte Therapie ", fügte sie hinzu. "Olaparib hat eine bessere Wirksamkeit, weniger Nebenwirkungen und eine bessere Lebensqualität. Daher würde ich dies in dieser Umgebung verwenden."

Susan Domchek, Geschäftsführerin des Basser-Forschungszentrums für BRCA am Abramson Cancer Center der Universität von Pennsylvania, Philadelphia, die einige der wegweisenden Studien leitete, die zur Entwicklung von OlympiAD beitrugen, wiederholte, dass Olaparib eine neue Standardtherapie für sein sollte Keimbahn BRCA1 / 2-Mutation-assoziierter metastasierter Brustkrebs.

"Die Kombination aus verbessertem progressionsfreiem Überleben, verbesserten Ansprechraten und geringerer Toxizität ist eine großartige Nachricht für unsere Patienten", sagte sie gegenüber Medscape Medical News.

In dieser Studie wurde Olaparib in der ersten bis dritten Therapielinie verabreicht, und sie betonte, dass weitere Arbeiten erforderlich sind, um den optimalen Zeitpunkt dieser Behandlung zu bestimmen.

"Derzeit gibt es keinen direkten Vergleich verschiedener PARP-Inhibitoren", bemerkte Dr. Domchek. "Olaparib ist der erste PARP-Hemmer, von dem gezeigt wurde, dass er der Chemotherapie bei jeder Krankheit überlegen ist."

Der Präsident von ASCO, Dr. Daniel F. Hayes, wies jedoch darauf hin, dass diese Daten zwar "einen großen Fortschritt in der translationalen Medizin" sowie einen für Brustkrebs im Allgemeinen darstellen, jedoch weitere Untersuchungen erforderlich sind.

Olaparib hat weniger Nebenwirkungen und ist wirksamer, aber es gibt noch keine Überlebensdaten, bemerkte er.

"Wir wissen auch nichts über Langzeittoxizität", sagte er und bemerkte, dass Olaparib die DNA-Reparatur in Krebszellen hemmt, aber es ist nicht bekannt, wie sich dies auf gesunde Zellen auswirken kann.

Über sekundäre Leukämien wurde berichtet, vor allem bei Eierstockkrebs. "Wir müssen uns dessen bewusst sein", sagte Dr. Hayes. "Es ist nicht üblich, aber immer noch ein Problem, insbesondere in einem kurativen Umfeld."

Weitere Studien zur optimalen Anwendung von Olaparib seien erforderlich, erklärte er. "Anstatt es mit einer Chemotherapie zu vergleichen, können Sie es der Chemotherapie hinzufügen oder mit anderen Wirkstoffen kombinieren?"

Eine andere Frage ist schließlich das Timing. "Anstatt zu warten, bis die Patienten weit die Straße hinunter sind, was wäre, wenn wir sie weiter nach oben oder sogar in die adjuvante Umgebung bewegen würden?" er sagte. "In den nächsten ein oder zwei Jahren wird es Versuche geben, darüber zu berichten, oder das wird durchgeführt."

Diese Studie wurde von AstraZeneca finanziert. Dr. Robson und Dr. Domchek haben Beziehungen zur Industrie offengelegt, einschließlich AstraZeneca; Mehrere Mitautoren haben ähnliche Angaben gemacht.

Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Oncology (ASCO). Präsentiert am 4. Juni 2017. Zusammenfassung LBA4.

N Engl J Med. Online veröffentlicht am 4. Juni 2017.