Tumorbehandlungsfelder: Signifikantes Überleben Beim Glioblastom

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-03 16:49

Wenn das Glioblastom Schlagzeilen macht, steht die düstere Prognose, die mit seinem Überleben verbunden ist, im Vordergrund, wie kürzlich, als bei Senator John McCain die Krankheit diagnostiziert wurde. Von vielen in klinischen Studien getesteten Ansätzen haben nur sehr wenige das Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit diesem Krebs verbessert.

Aber ein ganz anderer Ansatz hat. Dabei wird ein Gerät (Optune, Novocure Ltd) verwendet, das Tumorbehandlungsfelder (TTFs) überträgt.

In neuen Ergebnissen einer abschließenden Analyse einer zentralen Studie, in der alle Patienten eine Standardchemotherapie erhielten, lebten Patienten, die dieses Gerät verwendeten, länger als diejenigen, die dies nicht taten - statistisch signifikante 5 Monate länger.

Bei allen Patienten, bei denen neu ein Glioblastom diagnostiziert wurde, wurde eine Standard-Radiochemotherapie durchgeführt, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Temozolomid (Temodar, Merck & Co). Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, das Gerät zu tragen oder nicht.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten und einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben 20, 9 Monate für Patienten, die das TTF-Gerät verwendeten, gegenüber 16, 0 Monaten für diejenigen, die dies nicht taten (Hazard Ratio [HR], 0, 63; P. <0, 001).

"Ein signifikant höherer Prozentsatz der Patienten lebt 2, 3 und mehr Jahre nach der Diagnose", sagte der Hauptautor der Studie, Dr. Roger Stupp, Professor für neurologische Chirurgie, Neurologie und Medizin und stellvertretender Direktor für strategische Initiativen an der Robert H. University der Northwestern University Das Lurie Comprehensive Cancer Center in Chicago, Illinois, berichtete gegenüber Medscape Medical News.

Die vorläufigen Ergebnisse der endgültigen Analyse dieser Studie wurden Anfang dieses Jahres auf der Jahrestagung der American Association of Cancer Research (AACR) vorgestellt und von Medscape Medical News zu diesem Zeitpunkt berichtet.

Die endgültige Analyse der EF-14-Studie, die reife Ergebnisse aller 695 Patienten enthält, die an dieser Studie beteiligt waren, wurde online am 19. Dezember in JAMA veröffentlicht.

"Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu den mehr als 23 randomisierten Studien, die im letzten Jahrzehnt durchgeführt wurden und in denen neuartige Wirkstoffe oder intensivierte Behandlungsstrategien (z. B. dosisdichtes Temozolomid, Cilengitid, Nimotuzumab, Bevacizumab und Rindopepimut) zur Behandlung von Patienten mit neuem Wirkstoff untersucht wurden diagnostiziertes Glioblastom und konnten kein verbessertes Überleben nachweisen ", betonen die Autoren der EF-14-Studie.

"Innovative Behandlungen für Glioblastome sind erforderlich, und wir haben eine Behandlung, die das Überleben verbessert", sagte Dr. Stupp gegenüber Medscape Medical News.

Derzeit laufen explorative Studien, um festzustellen, ob sich diese neue Modalität bei anderen Krebsarten als wirksam erweisen wird, darunter bei Krebserkrankungen der Bauchspeicheldrüse und der Lunge sowie bei bösartigem Aszites, fügte Dr. Stupp hinzu.

Dass TTFs das Überleben bei Patienten mit Glioblastom erhöhen, mystifiziert Ungläubige und Agnostiker gleichermaßen. Viele Experten, mit denen Medscape Medical News in der Vergangenheit gesprochen hat, sagen, dass sie nicht verstehen, wie die Behandlung funktioniert.

TTFs sind elektromagnetische Wellen, die über einen elektrischen Feldgenerator über vier Wandlerarrays (ähnlich wie Elektroden) abgegeben werden, die auf einer rasierten Kopfhaut angeordnet sind. Die richtige Platzierung wird durch MRT gesteuert. Das Gerät ist nicht invasiv und tragbar und enthält ein Ladegerät, ein Netzteil und Batterien, falls keine Steckdose verfügbar ist.

Die Hersteller des Geräts sagen, dass das System der zweiten Generation kleiner und leichter ist - es wiegt nur 2, 7 Pfund.

Einige finden es rätselhaft, wie elektromagnetische Felder den berichteten klinischen Nutzen bringen. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die TTFs die Zellteilung stören, indem sie mehrere Schritte im mitotischen Prozess stören, die für die Zellteilung entscheidend sind. Auf diese Weise töten TTFs nur Glioblastomzellen im Gehirn ab und schonen die nicht teilenden Zellen, wurde vorgeschlagen.

Rohan Ramakrishna, MD, Alvina und Willis Murphy, Assistenzprofessor für Neurologische Chirurgie an der Weill Cornell Medicine und am New Yorker Presbyterian Hospital in New York City, erklärten gegenüber Medscape Medical News, dass niemand weiß, ob die Technologie bei Patienten funktioniert, obwohl sie auf mitotischen Störungen beruht auf die gleiche Weise, wie gezeigt wurde, dass es in vitro funktioniert.

"Kliniker versuchen immer noch herauszufinden, wie das funktioniert", sagte er. Er wies darauf hin, dass Patienten während der Verwendung dieses Geräts immer noch ein Fortschreiten der Krankheit erfahren. "Wir kennen den Wirkungsmechanismus für dieses Fortschreiten nicht. Bei anderen Therapien wird das Fortschreiten auf der Grundlage der biochemischen Evolution / Resistenz erklärt."

Dennoch stellte er fest, dass die EF-14-Studie gut konzipiert war. TTFs sind "aufregend, weil es in den letzten 50 Jahren nur sehr wenige Therapien beim Glioblastom gibt, die diesen statistischen Nutzen gebracht haben", sagte er. "Letztendlich beträgt der statistisch gültige Nutzen jedoch nur wenige Monate. Wir müssen es besser machen", sagte er.

In der Studie wurde die Behandlung mit TTFs für 2 Jahre oder bis zum Fortschreiten der Krankheit durchgeführt. Laut den Herstellern des Geräts müssen Patienten während des Behandlungszeitraums ihre Köpfe zweimal pro Woche rasieren lassen, und die Microarrays werden jedes Mal gewechselt. Patienten haben die Möglichkeit, Zeiträume zu haben, in denen sie nicht behandelt werden - zum Beispiel wenn sie ins Bett gehen. Für einen maximalen Nutzen muss das Gerät jedoch mindestens 18 Stunden täglich ununterbrochen verwendet werden - je länger, desto besser, so der Hersteller.

Dr. Stupp hat einen Patienten, bei dem die Behandlung mit TTF 2007 begann und 2010 endete. "Es geht ihm immer noch gut ohne weitere Therapie", sagte Dr. Stupp.

Wie wird diese Behandlung in die klinische Routinepraxis integriert? Außerhalb klinischer Studien bieten Dr. Stupp und seine Kollegen diese Behandlungsmethode jedem Patienten an, bei dem neu ein Glioblastom diagnostiziert wurde. "Es ist Teil der Diskussion", sagte er. "Ein oder zwei von zehn werden sagen, dass sie es nicht wollen, aber die Mehrheit ist dankbar, dass es eine andere Behandlung als die Chemotherapie gibt", fügte er hinzu.

"Es ist gewöhnungsbedürftig, aber diejenigen, die darauf sind, sind süchtig danach und lieben es, und es ist schwierig, sie von der Therapie abzubringen", sagte Dr. Stupp gegenüber Medscape Medical News.

Dr. Ramakrishna gab an, dass die neuroonkologische Praxis an seiner Einrichtung, Weill Cornell Medicine, die Behandlung mit TTFs mit neu diagnostizierten Patienten besprochen und die Therapie Patienten angeboten wird, die sich für die Anwendung entscheiden. "Tumorbehandlungsfelder sind ein zusätzliches Werkzeug im Toolkit. Sie sind jedoch kein Spielveränderer, da sie die Prognose für ein Glioblastom nicht grundlegend ändern", sagte er.

Aber dann ist weder eine Operation noch eine Strahlentherapie ein Spielveränderer, und TTFs bieten im Vergleich zu aktuellen Optionen ein verbessertes Überleben, bemerkte Dr. Stupp.

Dr. Ramakrishna gab auch eine Patientenperspektive auf das Gerät. "Einige Patienten möchten sich nicht zweimal pro Woche den Kopf rasieren und das Gerät 18 Stunden am Tag tragen", sagte er. Die Wahrnehmung ist, dass dies sie krank erscheinen lassen würde und sie es lieber vermeiden würden, so auszusehen, bemerkte er.

"In der Neuroonkologie herrscht weiterhin Skepsis gegenüber dem Gerät", sagte er. Die Wahrnehmung ist, dass es nicht wirklich wie angekündigt funktionieren kann, aber die EF-14-Studie war eine ziemlich gute Studie, fügte er hinzu. "Fazit: Tumorbehandlungsfelder bieten bedeutende Vorteile", sagte er, "aber nicht so viel, wie wir wollen.

"Im Allgemeinen wird dieses Gerät bei der routinemäßigen Behandlung von Patienten nicht so gut aufgenommen, wie es aufgrund der verfügbaren Beweise möglicherweise sein sollte", bemerkte Dr. Ramakrishna. "Carmustin-Wafer waren jedoch in der klinischen Praxis weit verbreitet, als der Nutzen der Therapie nur marginal war", fügte er hinzu.

Die EF-14-Studie umfasste Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom, die TTFs und Temozolomid (n = 466) oder Temozolomid allein (n = 229) erhielten. Auf der Grundlage der Zwischenergebnisse dieser Studie, die vor zwei Jahren von Medscape Medical News veröffentlicht wurden, genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration die Behandlung für die Erstanwendung.

Die endgültige Analyse der Ergebnisse bestätigt nun die Ergebnisse dieser Zwischenanalyse.

In dieser endgültigen Analyse betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 6, 7 Monate für Patienten, die TTFs und Temozolomid erhielten, verglichen mit 4, 0 Monaten für Patienten im Standardtherapiearm (HR, 0, 63; P <0, 001).

Das Zweijahres-OS betrug 43% für Patienten im Behandlungsarm und 31% für Patienten im Standardtherapiearm; Der Unterschied im 3-Jahres-OS war ebenfalls signifikant - 13% gegenüber 5% (P <0, 001).

"Die Mehrheit der Patienten überlebt nicht, und dies unterstreicht die Notwendigkeit anderer Behandlungen", sagte Dr. Ramakrishna. "In Zukunft wird es von Bedeutung sein, wenn wir eine Gruppe von Patienten identifizieren können, die mehr als andere von Tumorbehandlungsfeldern profitieren", fügte er hinzu.

Die EF-14-Forscher berichten, dass die Behandlung mit TTFs, weiblichem Geschlecht, methyliertem MGMT-Promotor, jüngerem Alter und höherem Karnofsky-Leistungsstatus Prädiktoren für ein längeres Überleben waren. In dieser globalen Studie waren das Behandlungsland und das Ausmaß der Resektion nicht mit signifikanten Überlebensunterschieden verbunden.

Obwohl die Untersucher der Studie geplant hatten, TTFs bis zum Fortschreiten der Krankheit zu verwenden, setzte in der EF-14-Studie die Hälfte der Patienten (51%) die Behandlung über das erste Fortschreiten hinaus fort. Diese Behandlungsfortsetzungen beruhten auf Entscheidungen von Klinikern und Patienten, erklärte Dr. Stupp. "Der Grund dafür ist, dass der Behandlungseffekt oft zu spät gesehen wird. Es ist oft unmöglich, eine echte Progression von einer Pseudoprogression zu unterscheiden, und es kann Synergien mit einer Chemotherapie geben, die helfen können", sagte er.

Es gab eine höhere Inzidenz von lokalisierten toxischen Wirkungen auf die Haut, die als Hautreaktionen auf das Medizinprodukt unter den Wandleranordnungen angesehen wurden; Bei 52% der Patienten traten solche Effekte mit dem Gerät auf. Grad 3-Reaktionen traten bei 2% der Patienten auf.

Die EF-14-Forscher erkennen an, dass die Methode zur Abgabe von TTFs eine Belastung für die Patienten darstellt. "[Dennoch] erreichten 75% der Patienten eine Therapietreue von 75% oder mehr [unter Verwendung des Geräts für mindestens 18 Stunden täglich], was auf eine gute Wirkung hinweist Verträglichkeit ", behaupten die Autoren der Studie.

Die Autoren stellen fest, dass die Aktivitäten des täglichen Lebens und der Wahrnehmung der Patienten, gemessen anhand des Karnofsky-Leistungsfaktors und der Mini-Mental State Examination, Patienten bevorzugten, die mit TTFs und Temozolomid behandelt wurden. Detaillierte Daten zur Lebensqualität sind derzeit in der Presse, sagte Dr. Stupp gegenüber Medscape Medical News.

Als Medscape Medical News zuvor über die Zwischenanalyse und die Überlebensdaten berichtete, wurden zwei Hauptkritikpunkte gegen die Studie gerichtet. Erstens war die Studie eine offene Studie, und die Patienten im Standardtherapiearm mussten ihre Kopfhaut nicht rasieren lassen, um Scheinarrays zu tragen.

Dr. Ramakrishna äußerte eine ähnliche Besorgnis. "Es steht außer Frage, dass die Studie viel stärker wäre, wenn es eine Scheinkontrolle gäbe", sagte er. "Darüber hinaus kann die Tatsache, dass die Studie nicht verblindet war, bei den behandelnden Ärzten zu unbewussten Vorurteilen geführt haben. Bei den behandelten Patienten sind sie möglicherweise konformer mit der Therapie und nehmen Änderungen in ihrem Tagesablauf vor, die sich auf das Überleben auswirken können", sagte Dr. Ramakrishna gegenüber Medscape Medizinische Nachrichten.

"Eine Schein- oder Placebo-Behandlung für die Kontrollgruppe wurde weder als praktikabel (Patienten könnten Wärme spüren, wenn sie TTFields [Tumorbehandlungsfelder] erhielten) noch als angemessen (aufgrund der Belastung für Patienten und Pflegekräfte und der Notwendigkeit, sich zu rasieren) angesehen die Kopfhaut und haben die Wandler-Arrays platziert) ", argumentierten die Forscher der Studie, als die Zwischendaten veröffentlicht wurden.

Laut Dr. Stupp ist dies eine unfaire Kritik. Weder frühere noch aktuelle Strahlentherapie-Studien noch Studien mit Temozolomid und vielen anderen Chemotherapeutika seien placebokontrolliert, erklärte er. "Einige meiner eigenen Kollegen führen neue Studien ohne Placebo-Kontrolle durch, da sie dies für die Patienten als zu belastend und unethisch betrachten", fügte er hinzu.

"Viele Patienten stimmten der Teilnahme an der Studie zu, um zu beweisen oder zu widerlegen, ob die Behandlung funktioniert", sagte Dr. Stupp. "Wir sollten den guten Willen der Patienten nicht mit der Last einer Scheintherapie missbrauchen", fügte er hinzu.

In ihrer Diskussion räumen die EF-14-Forscher ein, dass ein Placebo-Effekt subjektive Maßnahmen wie die Lebensqualität oder sogar das PFS beeinflussen kann, indem er die Häufigkeit der Bildgebung und ihre Interpretation beeinflusst. Sie weisen jedoch auch darauf hin, dass "in der aktuellen Studie ein konsistenter Nutzen bei PFS beobachtet wurde, wie durch eine verblindete Überprüfung der zentralen Radiologie sowie im Goldstandard des objektiven Ergebnisses, dem Gesamtüberleben, bewertet wurde".

"Überleben ist ein harter Endpunkt", sagte Dr. Stupp gegenüber Medscape Medical News.

Eine weitere Einschränkung der Studie bestand darin, dass Patienten im Kontrollarm fünf Temozolomid-Zyklen erhielten, während Patienten in der Behandlungsgruppe sechs erhielten. George Demetri, MD, ein medizinischer Onkologe vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston, Massachusetts, moderierte die Pressekonferenz auf der Jahrestagung 2017 der AACR und wies darauf hin. "Die Kontrollgruppe bekam etwas weniger Chemotherapie: Könnte das der Grund gewesen sein, warum wir den Nutzen gesehen haben?" Fragte Dr. Demetri.

Nicht so laut Dr. Stupp. Die Patienten erhielten entweder eine Chemotherapie oder brachen die Chemotherapie aufgrund des Fortschreitens der Krankheit ab, sagte er. Darüber hinaus wies er darauf hin, dass Studien gezeigt haben, dass es keinen Unterschied in den Ergebnissen zwischen 12 Zyklen und 6 Temozolomid-Zyklen sowie zwischen dosisdichten und Standard-Temozolomid-Regimen gibt.

Scott Shepard, Associate Professor für klinische Neurochirurgie an der Lewis Katz School of Medicine der Temple University und des Fox Chase Cancer Center in Philadelphia, Pennsylvania, sagte, die TTF-Therapie sei eine "faszinierende Technologie", betonte er die positiven Ergebnisse der Studie.

Diese Studie zeigte einen statistisch signifikanten Anstieg sowohl des PFS (6, 7 Monate gegenüber 4, 0 Monaten) als auch des OS (20, 9 Monate gegenüber 16, 0 Monaten) bei den Patienten, die TTFs und Erhaltungstemozolomid erhielten, im Vergleich zu den Patienten, die nur mit Erhaltungstemozolomid behandelt wurden. Darüber hinaus betrug die 2-Jahres-Überlebensrate für die Patienten, die das Gerät trugen, 43%, verglichen mit 31% für diejenigen, die dies nicht taten.

"Dies entspricht einer Steigerung des Gesamtüberlebens um 31% und einer Steigerung des progressionsfreien Überlebens um 67%", betonte Dr. Shepard.

"Während diese Fortschritte beim Gesamtüberleben und beim progressionsfreien Überleben bescheiden erscheinen, ist bei Glioblastom-Patienten ein zusätzliches Überleben von 5 Monaten sowohl für Patienten als auch für ihre Familien von großer Bedeutung", sagte er gegenüber Medscape Medical News.

"Diese Überlebensgewinne müssen in dem Zusammenhang interpretiert werden, dass mehr als 20 verschiedene klinische Studien mit verschiedenen systemischen Behandlungen keinen signifikanten Anstieg des Gesamtüberlebens bei dieser Krankheit zeigten, da Temozolomid vor über 10 Jahren zur Standardbehandlung nach Bestrahlung für Glioblastome wurde. "er wies darauf hin.

Dr. Shepard räumte ein, dass die Hauptbeschränkung dieser Studie das offene Design ist. Aus technischen und ethischen Gründen konnte ein Scheinbehandlungsarm nicht eingeschlossen werden, und behandelnde Ärzte und Patienten wurden nicht geblendet. Zu den Einschränkungen des TTF-Ansatzes zählen die Kosten sowie das Engagement der Patienten. Das Gerät sollte mindestens 18 Stunden am Tag getragen werden und erfordert, dass sich die Patienten den Kopf rasieren.

"Trotz dieser Einschränkungen stellt TTF einen signifikanten Überlebensvorteil für Glioblastom-Patienten dar, die in der Lage sind, die strengen Behandlungsanforderungen zu erfüllen", fügte er hinzu.

Die Studie wurde von Novocure Ltd. finanziert. Dr. Stupps Institution erhält Gebühren für seine Tätigkeit in Beiräten der Celgene, Novartis, AbbVie und Merck KGaA (Darmstadt). Er erhält auch Reiseunterstützung von Novocure, den Herstellern des Geräts, und seine Frau arbeitet Vollzeit für Celgene. Interessenkonflikte für andere Autoren sind im Artikel enthalten.

JAMA. Online veröffentlicht am 19. Dezember 2017.