"Auffallende Ergebnisse" Bei Allen Krebsarten: Larotrectinib

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-25 04:56

Ein neuartiges zielgerichtetes Medikament, das bei jedem Krebs-Typ, bei dem es getestet wurde, bemerkenswerte Reaktionen zeigt, wurde als "erste orale tumoragnostische Therapie" bezeichnet.

Das Prüfpräparat Larotrectinib (in Entwicklung von LOXO) ist selektiv für Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK) -Fusionen, die bei einer Reihe verschiedener Krebsarten auftreten, darunter sowohl seltene als auch häufige Krebsarten. Das Medikament hat bei allen 17 Tumorarten, bei denen es bisher getestet wurde, eine beispiellose hohe Ansprechrate gezeigt.

Die neuen Daten wurden hier auf der Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt.

Die Gesamtansprechrate betrug 76%, was "für eine gezielte Therapie ziemlich ungewöhnlich" ist, und bei 12% der Patienten, die alle fortgeschrittene Krebsarten hatten, wurden vollständige Reaktionen beobachtet, was "fast unbekannt" ist, kommentierte der Diskussionsteilnehmer für das Papier Trever Bivona, MD, PhD, von der University of California, San Francisco. "Dies sind sehr beeindruckende Ergebnisse", kommentierte er, und mehrere Delegierte im überfüllten Raum gratulierten Dr. Hyman zu einer "herausragenden Präsentation" und den "spektakulären Ergebnissen".

Diese Daten zu Larotrectinib sind "der Traum eines jeden Forschers wird wahr", kommentierte Patricia LoRusso, DO, stellvertretende Direktorin für innovative Medizin und Professorin für Medizin am Yale Cancer Center in New Haven, Connecticut, bei einer Sitzung der ASCO Highlights des Tages.

"TRK-Fusionen sind selten, treten jedoch bei vielen verschiedenen Krebsarten auf. Tatsächlich ist es derzeit schwierig, eine Krebsart zu finden, bei der TRK-Fusionen nicht berichtet wurden", sagte der leitende Studienautor David Hyman, MD, Chef des frühen Arzneimittels Entwicklung im Memorial Sloan Kettering Krebszentrum in New York City.

Dr. David Hyman

"Wir glauben, dass die dramatische Reaktion von Tumoren mit TRK-Fusionen auf Larotrectinib weit verbreitete Gentests bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs unterstützt, um festzustellen, ob sie diese Anomalie aufweisen", sagte er.

Das neue Medikament "bringt uns in eine neue Ära, in der die Behandlung wirklich auf Mutation und nicht auf Lokalisierung basiert", kommentierte Dr. ASCO-Experte Sumanta Kumar Pal vom umfassenden Krebszentrum von City of Hope in der Nähe von Los Angeles, Kalifornien.

"Als ich im Training war, was noch nicht allzu lange her ist, wäre es ein Wunschtraum gewesen zu glauben, wir könnten Krebserkrankungen unabhängig von ihrem Herkunftsort behandeln", kommentierte Dr. Pal. Brustkrebs wurde mit Brustkrebsmedikamenten behandelt und so weiter. Aber mit diesen neuen Daten "könnten wir jetzt bereit sein, viele Krebsarten auf eine Weise zu behandeln, die unabhängig von ihrem Ursprungsort ist und stattdessen auf molekularen Kriterien basiert."

Dies war der Traum der Präzisionsmedizin, aber bisher hat er sich nicht wirklich erfüllt, da einige Mutationen bei bestimmten Krebsarten Aktivität zeigen, bei anderen jedoch nicht. Ein Beispiel sind BRAF-Inhibitoren, die bei BRAF-mutiertem Melanom und Schilddrüsenkrebs wirken, nicht jedoch bei BRAF-mutiertem Darmkrebs.

Dies ist nicht ganz die erste tumorunabhängige Therapie - diese Behauptung geht auf die kürzlich erfolgte Zulassung von Pembrolizumab (Keytruda, Merck) für Tumoren mit Mikrosatelliteninstabilität zurück, wie von Medscape Medical News berichtet. Dies war die erste Zulassung für einen genetischen Defekt, nicht für einen Tumortyp, wie von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) festgestellt. Pembrolizumab ist jedoch eine Immuntherapie und wird intravenös verabreicht. Das neue Medikament ist ein zielgerichtetes Mittel, das oral eingenommen wird.

Zusammen werden diese beiden neuen tumorunabhängigen Biomarker - die TRK-Fusion, auf die Larotrectinib abzielt, und die Mikrosatelliteninstabilität, die auf Pembrolizumab reagiert - wahrscheinlich bei etwa 5% aller Krebsarten gefunden, schätzte Dr. Hyman.

Daher sei es wichtiger denn je, Krebspatienten zu testen, um diejenigen zu finden, die diese genetischen Defekte aufweisen, damit sie von diesen Therapien profitieren können, sagte er.

Finden der Patienten, die davon profitieren

Ärzte sollten alle Patienten mit fortgeschrittenem Krebs auf diese Biomarker testen, sagte Dr. Hyman gegenüber Medscape Medical News.

Informationen zum Testen auf TRK-Fusionen finden Sie auf der Website TK testing.com.

TRK-Fusionen können auch mithilfe von Sequenzierungspanels der nächsten Generation gefunden werden, beispielsweise mit den Tests FoundationOne (Foundation Medicine) und Oncomine (ThermoFisher Scientific). Beide sind bereits im Handel erhältlich, werden jedoch ebenfalls von der FDA geprüft. Bei der Bestellung dieser Tests ist es wichtig, den Fusionsnachweis anzufordern, damit die Labore den zusätzlichen Schritt der RNA-Sequenzierung ausführen.

Es wird angenommen, dass TRK-Fusionen bei etwa 0, 5% bis 1% vieler häufiger Krebsarten auftreten, einschließlich Lungen-, Dickdarm-, Brust- und Schilddrüsenkrebs sowie Melanom. Sie treten aber auch bei mehr als 90% bestimmter seltener Krebsarten auf, darunter Speicheldrüsenkrebs, eine Form von jugendlichem Brustkrebs und kindlichem Fibrosarkom.

Alle Krebsarten mit TRK-Fusion zeigten eine ähnliche Reaktion auf Larotrectinib, sagte Dr. Hyman.

Während des Treffens präsentierte Dr. Hyman Ergebnisse von 55 Patienten mit TRK-Fusionen, die in drei laufenden klinischen Studien der Phasen 1 und 2 eingeschlossen waren. Alle Patienten (12 Kinder und 43 Erwachsene) hatten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Krebs, einschließlich Dickdarm-, Lungen-, Bauchspeicheldrüsen-, Schilddrüsen-, Speichel- und Magen-Darm-Krebs sowie Melanom und Sarkom.

Dies ist der Datensatz, den das Unternehmen zur Genehmigung einreichen möchte. "Wenn Larotrectinib zugelassen wird, könnte es die erste Therapie jeglicher Art sein, die gleichzeitig bei Erwachsenen und Kindern entwickelt und zugelassen wird, und die erste gezielte Therapie, die für eine molekulare Definition von Krebs angezeigt ist, die alle traditionell definierten Arten von Tumoren umfasst", sagte Dr. Hyman.

Er stellte fest, dass von den ersten 50 Patienten, die die Studie lange genug erhalten hatten, um sich mindestens zwei Scans zu unterziehen, 38 (76%) Patienten ein Ansprechen hatten.

Von diesen erhielten 3 Patienten mit pädiatrischen Sarkomen, die zuvor nicht operiert werden konnten, eine potenziell heilbare Operation, nachdem Larotrectinib die Tumoren geschrumpft hatte.

Einer der Patienten, die reagierten, war ein 2-jähriger Patient mit einem infantilen Fibrosarkom hinter dem Knie, das zu einer Amputation des Beins geführt hätte, wenn der Tumor nicht angesprochen hätte, sagte Dr. Hyman. Er zeigte auch Fotos einer anderen Reaktion bei einem 14-jährigen Mädchen mit einem riesigen sekretorischen Brusttumor, der bis zu ihrem Bauch reichte, der zu einer kaum sichtbaren Läsion schrumpfte.

Die mediane Dauer des Ansprechens auf die Behandlung wurde noch nicht erreicht, da die Mehrheit der Patienten immer noch auf die Behandlung anspricht: 93% der ansprechenden Patienten und 75% aller Patienten bleiben in Behandlung oder wurden mit kurativer Absicht operiert, sagte er.

Bisher betrug die längste Dauer des Behandlungsansprechens 25 Monate, und die Reaktionen dauern an.

Typischerweise ist eine gezielte Therapie in der Vergangenheit auf Probleme gestoßen, da Patienten schließlich nicht mehr reagieren, wenn sie Resistenzmutationen erwerben. Und das ist mit Larotrectinib passiert.

Sechs Patienten sind gegen die Behandlung resistent geworden, und bei allen wurde eine Resistenzmutation, TRKAG 595R, festgestellt. Zwei dieser Patienten wurden mit einer Folgeverbindung (LOXO195) behandelt, und beide zeigten objektive Reaktionen, stellte Dr. Hyman fest.

Kein Patient brach die Therapie wegen Nebenwirkungen ab, und 5 (11%) Patienten benötigten eine Dosisreduktion. Die häufigsten Nebenwirkungen der neuen Medikamente waren Müdigkeit (bei 30% der Patienten), Übelkeit (28%) und Schwindel (28%); Schwindel wäre zu erwarten, da das normale TRK-Protein eine Rolle bei der Kontrolle des Gleichgewichts spielt, kommentierte Dr. Hyman.

"Da Larotrectinib nur gegen TRK entwickelt wurde, wurde es sehr gut vertragen und verursacht nicht viele der Nebenwirkungen, die mit Chemotherapie und multitargetierter Therapie verbunden sind", sagte Dr. Hyman.

"Die eigentliche Herausforderung für die Onkologen besteht darin, zu bestimmen, wo Larotrectinib in bestehenden Behandlungsalgorithmen sitzen würde", kommentierte Dr. Pal. "Bei seltenen Krebsarten, für die es keinen etablierten Behandlungsstandard gibt, wie zum Beispiel bei Speicheldrüsentumoren, kann es erforderlich sein, sofort nach relevanten Mutationen zu suchen."

Bei häufigeren Krebsarten wie Brust- oder Prostatakrebs, für die bereits Standards für die Behandlung festgelegt wurden, müssen wir jedoch "bestimmen, wo sich Larotrectinib in Bezug auf bestehende Standards befindet", und dies wird bestimmen, zu welchem Zeitpunkt molekulare Tests angeboten werden sollten. er sagte.

"Es gibt zunehmend Forderungen nach molekularen Profilen in einer Vielzahl von Szenarien", fügte er hinzu. "Es wird wichtig sein, Richtlinien zu entwickeln, um molekulare Tests für diese expandierenden Indikationen zu erhalten."

Die Studie wurde von LOXO Oncology finanziert. Dr. Hyman berichtet über eine beratende oder beratende Funktion für Atara Biotherapeutics, Chugai Pharma und CytomX Therapeutics sowie über Forschungsgelder von Astra Zeneca und Puma Biotechnology. Dr. Pal berichtet über Honorare von Astellas Pharma, Medivation und Novartis; Beratung für Astellas Pharma, Aveo, Bristol-Myers Squibb, Exelixis, Genentech, Myriad Pharmaceuticals, Novartis und Pfizer; und Forschungsförderung von Medivation.

Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Oncology (ASCO). Präsentiert am 4. Juni 2017. Zusammenfassung LBA2501.

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