Erstes Krebsmedikament Gegen Genetischen Defekt, Nicht Gegen Tumortyp

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-03 16:49

Die jüngste Zulassung eines Krebsmedikaments durch die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) ändert das Paradigma der Krebsbehandlung - die neue Indikation spezifiziert einen genetischen Defekt ohne Erwähnung von Tumortypen. Es ermöglicht die Verwendung des Arzneimittels bei jedem Krebs, der den angegebenen genetischen Defekt aufweist, unabhängig davon, wo der Tumor im Körper auftritt.

Dies ist eine wichtige Premiere für die Krebsgemeinschaft. Dr. Richard Pazdur

"Dies ist eine wichtige Premiere für die Krebsgemeinschaft", sagte Dr. Richard Pazdur, amtierender Direktor des Amtes für Hämatologie- und Onkologieprodukte im FDA-Zentrum für Arzneimittelbewertung und -forschung und Direktor des Onkologie-Kompetenzzentrums der FDA.

"Bis jetzt hat die FDA Krebsbehandlungen genehmigt, die darauf basieren, wo im Körper der Krebs begonnen hat - zum Beispiel Lungen- oder Brustkrebs. Wir haben jetzt ein Medikament zugelassen, das auf dem Biomarker eines Tumors basiert, ohne Rücksicht auf die ursprüngliche Position des Tumors."

Die neue Zulassung gilt für die Immuntherapie Pembrolizumab (Keytruda, Merck & Co), die bereits für die Anwendung bei verschiedenen Tumorarten, einschließlich Melanom und Lungenkrebs, zugelassen ist.

Diese jüngste Zulassung gilt jedoch für die Anwendung von Pembrolizumab bei Tumoren mit einer hohen Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder einem Mangel an Fehlpaarungsreparatur (dMMR).

Diese Defekte treten am häufigsten bei kolorektalen, endometrialen und gastrointestinalen Krebserkrankungen auf, treten aber auch seltener bei Krebserkrankungen auf, die in Brust, Prostata, Blase, Schilddrüse und anderen Stellen auftreten.

Ungefähr 5% der Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom haben MSI-H- oder dMMR-Tumoren.

Alle Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die mindestens eine Standardtherapie erhalten haben, sollten getestet werden. Dr. Dung Le

"Alle Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die mindestens eine Standardtherapie erhalten haben, sollten getestet werden, um festzustellen, ob ihr Tumor diese genetischen Defekte aufweist", sagte Dr. Dung Le, Onkologe am Johns Hopkins Bloomberg-Kimmel-Institut in Baltimore, Maryland, gegenüber Medscape Medizinische Nachrichten. "Und wenn bei dem Patienten dieser Defekt festgestellt wird, besteht der nächste Schritt darin, Pembrolizumab zu probieren."

Pembrolizumab ist das Medikament, das die Zulassung hat, aber Dr. Le sagt, dass sie ähnliche Reaktionen auch bei anderen Immuntherapien mit der gleichen Wirkungsweise erwarten würde, der programmierten Zelltod-1-Hemmung.

"Dies ist ein Paradigmenwechsel - jetzt schauen wir nicht, wo der Tumor begonnen hat, in welchem Organ er sich befindet, sondern wir untersuchen alle Tumorarten - und wir bringen eine Behandlung für Patienten mit allen Arten von Tumoren, von denen viele Es wurde angenommen, dass sie nicht auf eine Immuntherapie ansprechen ", kommentierte Dr. Le

Tests auf Fehler bei der Reparatur von Fehlanpassungen sind bereits weit verbreitet und kosten etwa 300 bis 600 US-Dollar. "Diese Tests sind überall verfügbar, da sie bereits zur Identifizierung des Lynch-Syndroms verwendet werden", kommentierte Dr. Le.

Die genetischen Defekte MSI-H und dMMR stören den üblichen Prozess der DNA-Reparatur in Zellen, was zu einem unkontrollierten Zellwachstum führt, ein Kennzeichen von Krebs. Es führt auch zu vielen Mutationen, und diese Tumoren werden häufig von T-Zellen infiltriert, was sie zu einem guten Ziel für die Immuntherapie macht, erklärte Dr. Le in einem Interview.

Dr. Le war der Hauptforscher in der ersten Studie, die zeigte, dass Tumoren mit MSI auf eine Immuntherapie mit Pembrolizumab ansprechen (die Keynote 16-Studie, eine vom Forscher initiierte Studie, für die Merck gerade das Medikament zur Verfügung stellte).

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Patienten mit Darmkrebs mit normaler DNA-Reparatur (Mikrosatelliten-stabil) keine Reaktion auf Pembrolizumab zeigten, während Patienten mit MSI und mangelhafter DNA-Reparatur eine Ansprechrate von 50% hatten, sagte sie. Darüber hinaus hatten etwa 20% eine stabile Erkrankung.

Dies ist viel höher als bei der Immuntherapie bei anderen Tumorarten, bei denen weniger als 20% der Patienten ansprechen, fügte sie hinzu.

Die Studie umfasste jedoch auch Patienten mit soliden Tumoren und MSI, und diese Patienten zeigten auch eine Ansprechrate von 50% und stabile Krankheitsergebnisse von 20%.

"Es ist also nicht nur Darmkrebs", sagte Dr. Le gegenüber Medscape Medical News. "Wir glauben, dass diese Defekte bei etwa 4% aller fortgeschrittenen Krebsarten auftreten", sagte sie.

Wir glauben, dass diese Defekte bei etwa 4% aller fortgeschrittenen Krebsarten auftreten. Dr. Dung Le

Diese Defekte scheinen bei allen soliden Tumoren aufzutreten, und die Feststellung, dass alle Tumoren mit diesem Defekt auf ähnliche Weise reagieren, ist neu, betonte Dr. Le. Es ist auch einzigartig, da dies bei anderen genetischen Mutationen und Defekten nicht gefunden wurde.

Beispielsweise spricht das BRAF-mutierte Melanom sehr gut auf die Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor an, ebenso wie Schilddrüsenkrebs, aber das BRAF-mutierte Darmkrebs reagiert nicht. Es scheint, dass verschiedene molekulare Schaltkreise mit unterschiedlichen Bypass-Mechanismen beteiligt sind, fügte sie hinzu und scheint "Hit or Miss" zu sein.

Dies ist der erste Pan-Tumor-Marker, und die Tatsache, dass die FDA das Medikament für die Anwendung bei Kindern und Erwachsenen zugelassen hat, zeigt, "wie stark die Biologie ist", kommentierte sie.

Die neue Indikation für Pembrolizumab ist die Anwendung des Arzneimittels bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren, bei denen MSI-H und dMMR festgestellt wurden. Diese Indikation umfasst Patienten mit soliden Tumoren, die nach vorheriger Behandlung Fortschritte gemacht haben und keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten haben, sowie Patienten mit Darmkrebs, die nach Behandlung mit Fluorpyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan Fortschritte gemacht haben.

Diese Indikation erhielt eine Prioritätsprüfung und eine beschleunigte Zulassung, basierend auf den Tumoransprechraten und der Dauerhaftigkeit der Reaktion. Derzeit laufen Bestätigungsstudien, die Daten zum Überleben und zum klinischen Nutzen liefern.

Die für die Zulassung verwendeten Daten stammen aus fünf unkontrollierten einarmigen Studien, die bei Patienten mit soliden MSI-H- oder dMMR-Tumoren durchgeführt wurden. In einigen dieser Studien mussten Patienten an MSI-H- oder dMMR-Krebs erkranken, während in anderen Studien bei einer Untergruppe von Patienten nach Beginn der Behandlung durch Testen von Tumorproben MSI-H- oder dMMR-Krebs festgestellt wurde.

Unter 149 Patienten, die in diesen fünf klinischen Studien eingeschlossen waren, wurden insgesamt 15 Krebsarten identifiziert. Die häufigsten Krebsarten waren Darm-, Endometrium- und andere Magen-Darm-Krebsarten.

Die gepoolten Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass 39, 6% der 149 Patienten, die Pembrolizumab erhielten, vollständig oder teilweise angesprochen hatten. Bei 78% dieser Patienten dauerte das Ansprechen 6 Monate oder länger.

Die FDA stellt fest, dass häufige Nebenwirkungen von Pembrolizumab Müdigkeit, Juckreiz, Durchfall, verminderter Appetit, Hautausschlag, Pyrexie, Husten, Atemnot, Schmerzen des Bewegungsapparates, Verstopfung und Übelkeit sind. Die Medikamente können auch schwerwiegende immunvermittelte Nebenwirkungen verursachen, einschließlich Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Endokrinopathien und Nephritis.

Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab bei Erwachsenen beträgt 200 mg (bei Kindern beträgt die Dosis 2 mg / kg bis maximal 200 mg), und das Arzneimittel wird alle 3 Wochen über 30 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht, bis das Fortschreiten der Krankheit inakzeptabel ist Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Fortschreiten der Krankheit.

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