Erstes Von Der FDA Zugelassenes CAR T-Cell 'Living Drug

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-03 16:49

AKTUALISIERT AM 31. AUGUST // Die erste T-Zelltherapie, die die Technologie des chimären Antigenrezeptors (CAR) verwendet, wurde heute von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen und ebnet den Weg für die anderen Produkte, die diesen neuartigen Ansatz verwenden, der sich in der Entwicklung befindet.

"Wir betreten eine neue Grenze in der medizinischen Innovation mit der Fähigkeit, die eigenen Zellen eines Patienten neu zu programmieren, um einen tödlichen Krebs anzugreifen", sagte FDA-Kommissar Scott Gottlieb, MD.

Das Produkt ist Tisagenlecleucel-T (Kymriah, Novartis), das für die Anwendung bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten (3 bis 25 Jahre) mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) zugelassen ist.

Novartis kündigte an, dass der Preis für das Produkt bei 475.000 US-Dollar liegen wird, was in der gesamten Onkologie-Community zu heftigen Atemzügen geführt hat. Es wurde jedoch auch darauf hingewiesen, dass es sich um eine „einmalige“Therapie handelt, die möglicherweise kurativ ist. In erfolgreichen Fällen beseitigt die einmalige Behandlung die Leukämie. Die nächste Parallele sind Knochenmarktransplantationen, die für eine allogene Knochenmarktransplantation in den USA etwa 800.000 USD und für eine autologe Transplantation etwa 350.000 USD kosten, obwohl die Kosten stark variieren.

"Die Zulassung der CAR-T-Zelltherapie bei pädiatrischer Leukämie markiert einen wichtigen Wandel im Paradigma der Blutkrebsbehandlung", kommentierte Dr. Kenneth C. Anderson vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston, Massachusetts, und Präsident der American Society der Hämatologie.

"Wir haben jetzt Beweise dafür, dass es möglich ist, Krebs auszurotten, indem die Kraft des eigenen Immunsystems eines Patienten genutzt wird. Dies ist eine potenziell kurative Therapie bei Patienten, deren Leukämie nicht auf andere Behandlungen anspricht und den jüngsten Meilenstein auf dem Weg von der Chemotherapie hin zur Chemotherapie darstellt Präzisionsmedizin."

Die FDA beschreibt das neue Produkt als zellbasierte Gentherapie und insbesondere als genetisch veränderte autologe T-Zell-Immuntherapie, die für jeden Patienten individuell hergestellt wird.

"Neue Technologien wie Gen- und Zelltherapien bieten das Potenzial, die Medizin zu transformieren und einen Wendepunkt in unserer Fähigkeit zu schaffen, viele schwer zu behandelnde Krankheiten zu behandeln und sogar zu heilen", kommentierte Dr. Gottlieb. "Bei der FDA setzen wir uns dafür ein, die Entwicklung und Überprüfung bahnbrechender Behandlungen zu beschleunigen, die möglicherweise lebensrettend sind."

Die FDA-Zulassung steht kurz nach einer einstimmigen Abstimmung zugunsten der empfohlenen Zulassung durch 10 Experten, die sich kürzlich auf einer Sitzung des Beratenden Ausschusses für Onkologie-Arzneimittel getroffen haben, wie von Medscape Medical News berichtet. Bei diesem Treffen sagte Dr. David Lebwohl, Leiter des CAR T Cell Global Program bei Novartis, er sei seit 20 Jahren an der Entwicklung hämatologischer Arzneimittel beteiligt, habe aber "so etwas noch nie gesehen".

Das Produkt erreicht eine konstant hohe Remissionsrate und hat "das Potenzial, eine endgültige Therapie zu sein - viele Patienten benötigen keine weitere Therapie … Dies ist wirklich ein Paradigmenwechsel in einem Umfeld mit enormem medizinischen Bedarf", sagte er den Teilnehmern des Meetings

Die Daten, die zur Zulassung führten, stammen aus einer multizentrischen klinischen Studie mit 63 pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Vorläufer ALL. Die Gesamtremissionsrate innerhalb von 3 Monaten nach der Behandlung betrug 83%.

"Kymriah ist ein einzigartiger Behandlungsansatz, der einen wichtigen ungedeckten Bedarf für Kinder und junge Erwachsene mit dieser schweren Krankheit befriedigt", sagte Dr. med. Peter Marks, Direktor des FDA-Zentrums für Bewertung und Forschung von Biologika. "Kymriah bietet diesen Patienten nicht nur eine neue Behandlungsoption, bei der nur sehr begrenzte Optionen zur Verfügung standen, sondern auch eine Behandlungsoption, die in klinischen Studien vielversprechende Remissions- und Überlebensraten gezeigt hat."

Der neue Ansatz birgt jedoch das Risiko für unerwünschte Ereignisse, die schwerwiegend und sogar lebensbedrohlich werden können, und dies beschränkt die Anwendung der Therapie auf speziell zertifizierte Zentren.

Das Produkt enthält eine Warnbox für das Cytokin-Release-Syndrom (CRS), eine systemische Reaktion auf die Aktivierung und Proliferation von CAR-T-Zellen, die hohes Fieber und grippeähnliche Symptome verursachen, sowie für neurologische Ereignisse. Sowohl CRS als auch neurologische Ereignisse können lebensbedrohlich sein, warnt die FDA.

In klinischen Studien wurde CRS erfolgreich mit einem Interleukin-6-Blocker, Tocilizumab (Actemra, Genentech), behandelt, der bereits zur Anwendung bei rheumatoider Arthritis vermarktet wird. Die FDA hat ihre Indikation nun um die Behandlung von CAR-T-Zell-induzierten schweren oder lebensbedrohlichen CRS bei Patienten ab 2 Jahren erweitert. Die Agentur stellte fest, dass in klinischen Studien bei Patienten, die mit CAR-T-Zellen behandelt wurden, 69% der Patienten innerhalb von 2 Wochen nach einer oder zwei Dosen Tocilizumab eine vollständige Auflösung des CRS aufwiesen.

Andere schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei der CAR-T-Zelltherapie beobachtet werden, sind schwerwiegende Infektionen, Hypotonie, akute Nierenverletzung, Fieber und Hypoxie.

Die FDA stellte fest, dass die meisten Symptome innerhalb von 1 bis 22 Tagen nach der Infusion von Kymriah auftreten. Da das CD19-Antigen auch auf normalen B-Zellen vorhanden ist und Kymriah auch normale B-Zellen zerstört, die Antikörper produzieren, besteht möglicherweise über einen längeren Zeitraum ein erhöhtes Infektionsrisiko.

Aufgrund des Risikos für CRS und neurologische Ereignisse wird Kymriah mit einer Strategie zur Risikobewertung und -minderung (REMS) genehmigt, die Elemente zur Gewährleistung einer sicheren Verwendung enthält, so die Agentur.

Die Agentur hat auch angeordnet, dass Krankenhäuser und die dazugehörigen Kliniken, die Kymriah abgeben, speziell zertifiziert werden. Im Rahmen dieser Zertifizierung müssen Mitarbeiter, die an der Verschreibung, Abgabe oder Verabreichung von Kymriah beteiligt sind, geschult werden, um CRS und neurologische Ereignisse zu erkennen und zu verwalten.

Darüber hinaus müssen in den zertifizierten Gesundheitseinrichtungen Protokolle vorhanden sein, um sicherzustellen, dass Kymriah Patienten erst dann verabreicht wird, wenn überprüft wurde, ob Tocilizumab zur sofortigen Verabreichung verfügbar ist. Das REMS-Programm legt fest, dass Patienten über die Anzeichen und Symptome von CRS und neurologischen Toxizitäten nach der Infusion informiert werden - und darüber, wie wichtig es ist, sofort zur Behandlungsstelle zurückzukehren, wenn sie nach der Behandlung mit Kymriah Fieber oder andere Nebenwirkungen entwickeln.

Dies ist unglaublich aufregend und mit unglaublichem Potenzial ", kommentierte Dr. Lee Greenberger, wissenschaftlicher Leiter der Leukämie & Lymphom-Gesellschaft, kürzlich in einem Interview, wie bereits von Medscape Medical News berichtet.

"Dies ist nur die Spitze des Eisbergs", sagte er voraus.

Als nächstes wird wahrscheinlich Kites Axicabtagene Ciloleucel (KTE-C19) für Lymphome auf den Markt kommen, und CAR-T-Zellen, die auf andere Leukämien und das multiple Myelom abzielen, befinden sich in der Entwicklung.

"Es ist eine One-Shot-Therapie, die heilend wirkt", sagte er.

Der erste mit Tisagenlecleucel behandelte Patient ist seit mehr als 5 Jahren leukämiefrei, und 5 Jahre werden häufig als Maßstab für Krebs verwendet, um festzustellen, ob der Patient die Krankheit besiegt hat. "Wir kommen dorthin, wir sind in diesem Bereich", sagte er.

"Es ist noch früh", fügte er hinzu und bemerkte, dass in der Zulassungsstudie, die die Grundlage für die Zulassung bildete, die Gesamtüberlebensrate (OS) nach 12 Monaten mit Tisagenlecleucel-T 80% betrug. Dies ist doppelt so viel wie zuvor berichtet (40% unter Blinatumomab und 20% unter Clofarabin-Monotherapie; die mediane OS-Dauer betrug 16, 6 Monate, 7, 5 Monate bzw. 3 Monate).

"Es ist absolut bemerkenswert, diese Art von Reaktion in einer rezidivierten / refraktären ALL-Population zu erhalten", kommentierte Dr. Greenberger.

Für diese Patientenpopulation bietet die CAR-T-Zelltherapie eine letzte Chance - Patienten in der Zulassungsstudie hatten bereits einen Median von drei vorherigen Therapien erhalten, und mehr als die Hälfte hatte sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen.

Dies sind Patienten mit wenigen Optionen und einer sehr schlechten Prognose, sagte Dr. Greenberger. Für diese Patienten ist die Therapie lebensrettend.

Das Produkt wird für jeden Patienten individuell hergestellt. Nachdem dem Patienten Blut entnommen wurde, wird es einem Prozess unterzogen, bei dem T-Zellen extrahiert, die Zellen einem CAR-Zell-Engineering unterzogen und die manipulierten T-Zellen dann wieder in den Patienten infundiert werden.

Weil sie im Körper wachsen und sich ausdehnen und dann ruhend liegen, wurden CAR-T-Zellen als "lebende Drogen" beschrieben.

Die Beschreibung "lebende Droge" ist passend, sagte Dr. med. Malcolm Brenner, Gründungsdirektor des Zentrums für Zell- und Gentherapie am Baylor College of Medicine in Houston, Texas, der seit 20 Jahren mit diesen Therapien arbeitet.

"Es ist ein wichtiges Konzept", sagte er gegenüber Medscape Medical News.

"Was Sie anfangen, ist nicht das, womit Sie enden", fügte er hinzu.

"Ich würde nicht sagen, dass dies ein neues Konzept ist, da Knochenmarktransplantation auch eine lebende Droge ist … aber dies ist ein ganz anderes Konzept als übliche Medikamente, die nach und nach aus dem Körper entfernt werden."

"Diese Zelltherapien sind möglicherweise sehr langlebig … was gut ist, da Sie die Leukämie in Schach halten möchten, aber wenn Sie Nebenwirkungen entwickeln, können sie auch sehr lange anhalten, und auch, weil die Zellen wachsen und Wenn man sich ausdehnt, können sich die Nebenwirkungen verschlimmern ", bemerkte er. "Diese Therapien müssen sehr sorgfältig überwacht werden", fügte er hinzu.

Elizabeth Budde, MD, PhD, Assistenzprofessorin in der Abteilung für Hämatologie und hämatopoetische Zelltransplantation am City of Hope Hospital in Duarte, Kalifornien, stimmt dem zu. Sie war an mehreren Studien mit CAR-T-Zellen beteiligt und betonte in einem Interview mit Medscape Medical News, wie wichtig eine genaue Überwachung mit einem erfahrenen Auge ist, "da diese Patienten jederzeit abstürzen können".

Die schlimmsten Nebenwirkungen treten innerhalb von ein oder zwei Wochen nach der Infusion auf, wenn sich die Zellen ausdehnen und die Leukämie angreifen. Einige der Nebenwirkungen können sehr schwerwiegend und sogar lebensbedrohlich sein. Die beiden wichtigsten Nebenwirkungen sind CRS, das bei etwa der Hälfte der Patienten in der Zulassungsstudie schwerwiegend war, und neurologische Toxizität, die sich bei fast der Hälfte der Patienten entwickelte (44%).

In frühen Studien mit CAR-T-Zell-Produkten führten diese Nebenwirkungen zu mehreren Todesfällen. Seitdem haben Kliniker jedoch gelernt, wie sie mit diesen unerwünschten Ereignissen umgehen können, beispielsweise durch die Verwendung von Tocilizumab bei CRS und Steroid bei neurologischer Toxizität. Es gab keine Todesfälle aufgrund der Behandlung in der Zulassungsstudie mit Tisagenlecleucel-T.

Obwohl diese Nebenwirkungen schwerwiegend sind, sind sie nicht schwerwiegender als diejenigen, die mit Knochenmarktransplantationen verbunden sind. Die Nebenwirkungen sind jedoch unterschiedlich, kommentierte Dr. Brenner. "Nach einer Transplantation tritt mit Sicherheit eine schwere Multiorgan-Toxizität und auch eine neurologische Toxizität auf."

Insgesamt verursacht eine Knochenmarktransplantation einen größeren Schock für das System als eine CAR-T-Zelltherapie.

Die Vorbereitung des Körpers auf die Transplantation erfordert eine intensive Chemotherapie und in einigen Fällen eine Ganzkörper-Strahlentherapie, um das Knochenmark vor der Transplantation auszurotten. Beides sind extreme Therapien mit schwerwiegenden Nebenwirkungen; In der Tat kann diese Behandlung selbst manchmal tödlich sein, kommentierte Dr. Greenberg.

"Bei der CAR T-Zelltherapie muss Platz für die Zellen geschaffen werden, daher gibt es auch eine Chemotherapie-Vorbehandlung, die jedoch bei weitem nicht so giftig und riskant ist", sagte Dr. Greenberg.

Der Unterschied zwischen den beiden Ansätzen wurde in einem Interview mit Mary Horowitz, MD, zusammengefasst, das zuvor von Medscape Medical News durchgeführt wurde. Dr. Horowitz ist wissenschaftlicher Direktor am Zentrum für internationale Blut- und Marktransplantationsforschung und Leiter der Abteilung für Hämatologie und Onkologie am Medical College von Wisconsin in Milwaukee. Sie kommentierte, dass während Knochenmarktransplantationen wie Teppichbomben auf eine Stadt sind, um ein bestimmtes Gebäude zu zerstören, CAR T-Zellen wie intelligente Bomben sind, die nur das Gebäude suchen und zerstören.

Ein weiterer Unterschied besteht darin, dass nach der Transplantation ein hohes Risiko für eine Infektion und auch ein Risiko für eine akute und langfristige Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit besteht, die eine Immunsuppression erfordern kann, manchmal langfristig.

Im Gegensatz dazu ist die CAR-T-Zell-Behandlung eine "One-Shot-Therapie", betonte Dr. Greenberg. "Ja, es ist ein Schock für das Immunsystem, und die unerwünschten Ereignisse während der akuten Phase können schwerwiegend und sogar lebensbedrohlich sein, aber sobald es vorbei ist, ist es geschafft. Das war's. Keine Behandlung mehr."

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