FDA Genehmigt Zweite CAR-T-Zelltherapie

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-03 16:49

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat heute die zweite T-Zelltherapie genehmigt, die die chimäre Antigenrezeptor (CAR) -Technologie verwendet.

Axicabtagene ciloleucel (Yescarta, Kite Pharma) hat die FDA-Zulassung für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem / refraktärem aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) erhalten, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen.

Dies erfolgt unmittelbar nach der Zulassung von Tisagenlecleucel-T (Kymriah, Novartis) durch die FDA, der ersten Therapie mit CAR-Technologie, die auf den Markt kommt. Das Produkt wurde zur Anwendung bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten (Alter 3 bis 25 Jahre) mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) angewendet und erhielt am 30. August grünes Licht.

Die Therapie beinhaltet das Engineering der T-Zellen eines Patienten, um ein CAR zu exprimieren, das dann auf das Antigen CD19 abzielt, ein Protein, das auf der Zelloberfläche von B-Zell-Lymphomen und Leukämien exprimiert wird. Die Zellen werden dann umgeleitet, um die Krebszellen abzutöten.

Wie bereits von Medscape Medical News berichtet, haben CAR-T-Zellen in klinischen Studien bei Patienten mit rezidiviertem / refraktärem hämatologischem Krebs, die nur begrenzte oder keine therapeutischen Möglichkeiten haben, dramatische Ergebnisse gezeigt. In einigen Fällen hat eine Dosis der Behandlung die Krankheit ausgerottet.

"Der heutige Tag markiert einen weiteren Meilenstein in der Entwicklung eines völlig neuen wissenschaftlichen Paradigmas für die Behandlung schwerer Krankheiten. In nur wenigen Jahrzehnten hat sich die Gentherapie von einem vielversprechenden Konzept zu einer praktischen Lösung für tödliche und weitgehend unbehandelbare Krebsarten entwickelt", sagte er FDA-Kommissar Scott Gottlieb, MD, in einer Erklärung. "Diese Zulassung zeigt die anhaltende Dynamik dieses vielversprechenden neuen Bereichs der Medizin und wir sind entschlossen, die Entwicklung dieser Produkte zu unterstützen und zu beschleunigen."

"Wir werden in Kürze eine umfassende Richtlinie veröffentlichen, um zu untersuchen, wie wir die Entwicklung der zellbasierten regenerativen Medizin unterstützen wollen", sagte Dr. Gottlieb. "Diese Richtlinie wird auch klarstellen, wie wir unsere beschleunigten Programme auf bahnbrechende Produkte anwenden werden, die CAR-T-Zellen und andere Gentherapien verwenden."

Die heutige Zulassung basiert auf Daten aus der ZUMA-1-Zulassungsstudie für Axicabtagene Ciloleucel, die in Zusammenarbeit mit dem National Cancer Institute bei 101 Patienten mit aggressivem NHL durchgeführt wurde. Das Unternehmen veröffentlichte im Februar 2017 die endgültigen Ergebnisse https://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1014817, die bei 82% der Patienten eine Gesamtansprechrate (ORR) und bei 54% eine vollständige Ansprechrate (CR) zeigten.

Nach 6 Monaten blieb die ORR bei 41% der Patienten und die CR bei 36% erhalten.

Darüber hinaus zeigen fünf der 101 Patienten (5%) weiterhin hoch signifikante und dauerhafte Teilantworten (PRs) mit minimalen Anomalien bei Positronenemissionstomographie-Scans. Einer dieser PRs wurde im 9. Monat in einen CR umgewandelt, stellte das Unternehmen fest.

"Wir als Kliniker wissen, dass Patienten mit aggressivem Lymphom, die nicht auf ihre vorherigen Behandlungen ansprechen, eine sehr schlechte Prognose haben", sagte Dr. Frederick L. Locke, Co-Lead Investigator der Studie und Forschungsdirektor für die Immunzelltherapie Programm im Moffitt Cancer Center in Tampa, Florida, in einer Erklärung, als die endgültigen Ergebnisse veröffentlicht wurden. "Tatsächlich wissen wir aus der SCHOLAR-1-Studie, dass diese Patienten nur eine achtprozentige Chance haben, mit aktuellen Therapien ein vollständiges Ansprechen zu erzielen.

"Mehrere Patienten, die wir im Moffitt Cancer Center behandelt haben, zeigten mit dieser einzigartigen Therapie ein schnelles und dauerhaftes vollständiges Ansprechen", betonte Dr. Locke. "Die Ergebnisse der ZUMA-1-Studie legen nahe, dass Axicabtagene Ciloleucel ein neuer Behandlungsstandard für Patienten mit refraktärem aggressivem Lymphom werden könnte."

Der Hersteller hat noch nicht angekündigt, was diese neue Behandlung kosten wird. Immuntherapien haben nicht nur bei Innovationen, sondern auch bei den Kosten neue Wege beschritten. Novartis hatte angekündigt, dass Tisagenlecleucel-T einen Preis von 475.000 US-Dollar haben würde, was möglicherweise die Grenzen der Zahlungsbereitschaft von Versicherungsunternehmen und Patienten testet. Es wurde jedoch auch darauf hingewiesen, dass dies eine „einmalige“Therapie ist ist potenziell heilend. In erfolgreichen Fällen kann die einmalige Behandlung die Krankheit ausrotten. Die nächste Parallele sind Knochenmarktransplantationen, die für eine allogene Knochenmarktransplantation in den USA etwa 800.000 USD und für eine autologe Transplantation etwa 350.000 USD kosten, obwohl diese Kosten erheblich variieren.

Auf der anderen Seite können diese Therapien jedoch mit schwerwiegender Toxizität verbunden sein, und in klinischen Studien sind behandlungsbedingte Todesfälle aufgetreten. Dieses Risiko hatte dazu geführt, dass die Anwendung der Therapie auf speziell zertifizierte Zentren beschränkt war.

In klinischen Studien wurde CRS erfolgreich mit einem Interleukin-6-Blocker, Tocilizumab (Actemra, Genentech), behandelt, der bereits zur Anwendung bei rheumatoider Arthritis vermarktet wird. Die FDA hat ihre Indikation nun um die Behandlung von CAR-T-Zell-induzierten schweren oder lebensbedrohlichen CRS bei Patienten ab 2 Jahren erweitert. Die Agentur stellte fest, dass in klinischen Studien bei Patienten, die mit CAR-T-Zellen behandelt wurden, 69% der Patienten innerhalb von 2 Wochen nach einer oder zwei Dosen Tocilizumab eine vollständige Auflösung des CRS aufwiesen.

Das Risiko dieser einzigartigen akuten Toxizitäten, die bei anderen Krebstherapien ungewöhnlich sind, hat zur Entwicklung eines Rahmens für den systematischen Umgang mit ihnen geführt. Ärzte des MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas in Houston haben die Leitlinien für das CRS- und CAR-T-Zell-bezogene Enzephalopathiesyndrom (CRES) zusammengestellt.

Andere schwere Nebenwirkungen wurden auch bei der CAR-T-Zelltherapie beobachtet. In der ZUMA-1-Studie umfassten diese Anämie (43%), Neutropenie (39%), verringerte Neutrophilenzahl (32%), fieberhafte Neutropenie (31%), verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen (29%), Thrombozytopenie (24%)), Enzephalopathie (21%) und verringerte Lymphozytenzahl (20%). CRS Grad 3 oder höher wurde bei 13% der Patienten und neurologische Ereignisse bei 28% beobachtet, es gab jedoch keine Fälle von Hirnödemen.

Aufgrund des Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurde Axicabtagene Ciloleucel mit einer Strategie zur Risikobewertung und -minderung (REMS) zugelassen, die Elemente zur Gewährleistung einer sicheren Anwendung (ETASU) enthält. Die FDA hat die Verwendung dieser Wirkstoffe auf speziell zertifizierte Zentren beschränkt. Die Zertifizierung würde erfordern, dass alle Mitarbeiter, die an der Verschreibung, Abgabe oder Verabreichung der CAR T-Zelltherapie beteiligt sind, geschult werden, um CRS und neurologische Ereignisse zu erkennen und zu verwalten. Darüber hinaus müssen die Patienten über die möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen und die Bedeutung einer sofortigen Rückkehr zur Behandlungsstelle informiert werden, wenn Nebenwirkungen auftreten.

Um die langfristige Sicherheit weiter zu bewerten, fordert die FDA den Hersteller außerdem auf, eine Beobachtungsstudie nach dem Inverkehrbringen durchzuführen.

Gwen Nichols, MD, Chief Medical Officer der Leukemia & Lymphoma Society, kommentierte die Zulassung und stellte fest, dass Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem aggressivem NHL eine besonders schlechte Prognose haben. "Diese Zulassung bietet Patienten, die nicht auf Standardtherapien ansprechen, eine neue Option", sagte sie gegenüber Medscape Medical News.

"Die Immuntherapie verändert die Art und Weise, wie wir uns der Behandlung von Blutkrebs nähern, dramatisch und wir hoffen, dass diese Therapie letztendlich auch bei Patienten mit anderen Krebsarten angewendet werden kann", sagte sie. "Die heutige Zulassung ist ein bedeutender Fortschritt für Lymphompatienten und für die gesamte Krebsgemeinschaft."

Während der Hersteller die Kosten für dieses neue Produkt noch nicht bekannt gegeben hat, wies Dr. Nichols darauf hin, dass die Behandlung von Blutkrebs im Allgemeinen teuer ist. "Aber die Kosten vieler aufregender neuer Therapien sind eine finanzielle Belastung für die Patienten und einer der vielen Aspekte der finanziellen Belastung der Krebsbehandlung", sagte sie. "Viele Patienten, die jetzt von einer CAR-T-Zelltherapie profitieren, hätten eindeutig nicht überlebt. Innovationen sind jedoch kostspielig, sodass wir die wertorientierten Kostenstrukturen für Therapien sowie die Gesamtkosten für die Behandlung von Krebs sorgfältig prüfen müssen."

Sie betonte, dass die Leukämie & Lymphom-Gesellschaft der Ansicht ist, dass Patienten nicht allein für die steigenden Kosten der Krebsbehandlung haften sollten, und dass die Gesellschaft im vergangenen Jahr mehr als 26.000 Anrufe von Patienten und Familien erhalten hat - die Mehrheit enthielt Bedenken hinsichtlich finanzieller Belastungen und Schwierigkeiten Zugang zur Behandlung.

"Wir setzen uns für die Blutkrebsgemeinschaft ein. Wir müssen mutige Maßnahmen ergreifen und alle Beteiligten im Krebsökosystem auffordern, um sicherzustellen, dass nicht nur Patienten die steigenden Kosten für die Versorgung tragen", sagte Dr. Nichols.

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