2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Mepolizumab kann die Häufigkeit von Exazerbationen bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit Eosinophilie verringern. Dies haben zwei Studien ergeben.
"[A] unter Patienten mit COPD, die bereits eine maximale inhalative dreifach inhalative Erhaltungstherapie auf Glucocorticoid-Basis erhielten, führte Mepolizumab zu geringeren Raten mittelschwerer oder schwerer Exazerbationen als Placebo und in längeren Zeiten zu einer ersten Exazerbation, und das Ausmaß dieser Effekte war im Zusammenhang mit der Blut-Eosinophilenzahl ", schreiben die Forscher. "Mit der Verwendung von Mepolizumab als gezielte Behandlung zur Verringerung der Blut-Eosinophilenzahl zeigen diese Studien die Bedeutung von Blut-Eosinophilen bei COPD-Exazerbationen."
Ian Pavord, FMedSci, Professor für Atemwegsmedizin am Nuffield Department of Medicine der Universität Oxford, Großbritannien, und Kollegen veröffentlichten ihre Ergebnisse online am 26. Oktober im New England Journal of Medicine.
Menschen mit COPD und Eosinophilie haben ein 40% iges oder höheres Risiko für mittelschwere oder schwere Exazerbationen, häufig trotz Einhaltung einer dreifach inhalativen Standardtherapie, die aus einem Glukokortikoid, einem langwirksamen β2-Agonisten und einem langwirksamen muskarinischen Antagonisten besteht, erklären die Forscher.
Mepolizumab, ein Medikament auf Basis monoklonaler Antikörper, das auf Interleukin-5 abzielt, senkt die Häufigkeit von Exazerbationen und verbessert die Lebensqualität von Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma. Da bei einigen Patienten, die in diesen Studien auf das Medikament ansprachen, post hoc festgestellt wurde, dass sie auch klinische Manifestationen von COPD aufweisen, führten die Forscher zwei 12-monatige, multizentrische, parallele, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studien durch, um die Wirksamkeit von COPD zu bewerten.
METREX (Mepolizumab vs Placebo als Zusatzbehandlung für häufig verschlimmernde COPD-Patienten) schichtete Patienten nach Eosinophilie-Phänotyp und METREO (Mepolizumab vs Placebo als Zusatzbehandlung für häufig verschlimmernde COPD-Patienten, charakterisiert durch den Eosinophil-Spiegel) testete 100 mg oder 300 mg Mepolizumab bei Patienten mit COPD und Eosinophilie. In beiden Studien wurde Eosinophilie als eine Eosinophilenzahl von 150 Zellen / mm 3 oder mehr beim Screening oder 300 Zellen / mm 3 oder mehr zu jedem Zeitpunkt im vergangenen Jahr definiert. Die Teilnehmer beider Studien erhielten 52 Wochen lang alle 4 Wochen subkutane Injektionen des Studienmedikaments oder Placebos mit einer Nachbeobachtungszeit von 8 Wochen.
METREX umfasste 836 Patienten, die mindestens eine Dosis eines Arzneimittels oder Placebos (ein modifiziertes Behandlungsabsichtsdesign) erhielten, von denen 462 Eosinophilie hatten und 374 nicht. Bei Patienten mit Eosinophilie betrug die mittlere jährliche Rate mittelschwerer oder schwerer Exazerbationen, das primäre Ergebnis, 1, 40 pro Jahr in der Mepolizumab-Gruppe im Vergleich zu 1, 71 pro Jahr in der Placebo-Gruppe (Ratenverhältnis 0, 82; 95% -Konfidenzintervall [CI]). 0, 68 - 0, 98; eingestelltes P = 0, 04). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Anzahl der Exazerbationen von Medikamenten oder Placebo in der Gesamtgruppe, zu der Teilnehmer mit oder ohne Eosinophilie gehörten (1, 49 gegenüber 1, 52 pro Jahr).
Bei METREO (n = 674 Patienten) betrug die durchschnittliche jährliche Rate mittelschwerer oder schwerer Exazerbationen 1, 19 für Teilnehmer, die 100 mg des Arzneimittels einnahmen, und 1, 27 für diejenigen, die 300 mg einnahmen, verglichen mit 1, 49 pro Jahr in der Placebogruppe (Ratenverhältnis) [100 mg gegen Placebo], 0, 80; 95% CI, 0, 65 - 0, 98; eingestelltes P = 0, 07; Ratenverhältnis [300 mg gegen Placebo], 0, 86; 95% CI, 0, 70 - 1, 05; eingestelltes P = 0, 14).
Insgesamt hatte Mepolizumab einen größeren (wenn auch bescheidenen) Effekt auf die Exazerbationsrate bei Patienten mit einem höheren Anteil an Eosinophilen, was auf einen Beitrag dieser Zellen zur Pathologie hindeutet. Unterschiede wurden bei METREX, jedoch nicht bei METREO beobachtet; METREX verglich jedoch Eosinophilie mit Nichtosinophilie, während alle Teilnehmer an METREO Eosinophilie hatten.
Bei METREX war die Zeit bis zur ersten Exazerbation bei Patienten, die das Arzneimittel einnahmen, länger als bei Patienten mit Eosinophilie, jedoch nicht bei der insgesamt modifizierten Gruppe mit Behandlungsabsicht. METREO zeigte keinen signifikanten Unterschied für einen sekundären Endpunkt des Arzneimittels im Vergleich zu Placebo.
Die Forscher führten drei Post-hoc-Analysen durch: Teilnehmer mit Eosinophilenzahlen unter 150 Zellen / mm 3, Teilnehmer mit Zahlen über 300 Zellen / mm 3 und die Wirkung des Arzneimittels auf die Exazerbationsrate, die eine Behandlung mit Glukokortikoiden oder Antibiotika erforderte.
Die Post-hoc-Analysen deuteten darauf hin, dass Patienten mit höheren Eosinophilenzahlen eher von Mepolizumab profitieren. Patienten mit einer Anzahl von 300 Zellen / mm 3 oder mehr hatten eine durchschnittliche jährliche Rate mittelschwerer oder schwerer Exazerbationen, die unter den Teilnehmern, die 100 mg Mepolizumab einnahmen, im Vergleich zur Placebogruppe um 23% niedriger war (Ratenverhältnis 0, 77; 95% CI 0, 63 -) 0, 94).
"Insgesamt hatten Patienten mit einem eosinophilen Phänotyp, die mit 100 mg Mepolizumab behandelt wurden, eine jährliche Rate mittelschwerer oder schwerer Exazerbationen … die durchweg 18 bis 20% niedriger war als bei Patienten, die Placebo erhielten. Es gab keine Hinweise auf größere Wirkungen von Mepolizumab in höheren Dosen ", schließen die Forscher.
Zu den Einschränkungen der Studie gehört die strengere Einhaltung des dreifach inhalativen Medikamentenschemas, sobald Patienten in die Studie aufgenommen wurden, ohne Berücksichtigung von gleichzeitig bestehenden Bedingungen, Raucherstatus oder Auslösern für Exazerbationen.
Die Forscher bezeichnen die Verwendung des eosinophilen Phänotyps als Biomarker für die Reaktion auf Mepolizumab als "präzisionsmedizinischen Ansatz". Dieses Label könnte noch weiter zurückreichen, als Manifestation des klassischen Paradigmas "Klumpen und Spalten" aus der Evolutionsbiologie, auf das Christine F. McDonald, MB, PhD, von der Universität Melbourne, Victoria, Australien, in einem begleitenden Leitartikel anspielt. Sie bezeichnet die Studie als "Renaissance" der "niederländischen Hypothese" aus den 1960er Jahren, die COPD als Folge mehrerer interagierender Faktoren ansah, die zu klinischen Untergruppen führen.
"Die Ergebnisse der aktuellen Studien zeigen, dass eine Untergruppe von Patienten mit COPD von biologischen Therapien profitieren kann, aber ich denke, dass die Eosinophilenzahl im Blut ein unvollständiger Biomarker ist und dass andere Krankheitsfaktoren das Eosinophilsignal selbst in sorgfältig ausgewählten Untergruppen stören", sagte Dr. McDonald schreibt. Sie ermutigt zur weiteren Untersuchung der Funktion von Eosinophilen bei COPD, die auch Faktoren wie Allergie und Rauchverhalten bei der Schichtung von Patienten berücksichtigt.
Wie bereits von Medscape Medical News berichtet, präsentierten die Forscher ihre Ergebnisse Anfang dieses Jahres auf dem Internationalen Kongress der European Respiratory Society 2017.
Die Autoren berichten über eine Vielzahl von finanziellen Beziehungen, einschließlich des Erhalts persönlicher Gebühren, der Gewährung von Unterstützung und des Aktienbesitzes, zu Unternehmen wie GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Novartis, Teva, Chiesi, Boston Scientific, ALK, Johnson und Johnson, Merck Sharp und Dohme, Sanofi, SNCF, Centocor, Almirall, Roche und Boehringer Ingelheim. Eine vollständige Liste finden Sie auf der Website der Zeitschrift. Alle Autoren berichten von nichtfinanzieller Unterstützung durch GSK. Dr. McDonald meldet den Erhalt persönlicher Gebühren von Novartis und Pfizer außerhalb der Studie.
N Engl J Med. Online veröffentlicht am 26. Oktober 2017. Zusammenfassung
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