2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Die Anerkennung der inakzeptablen Ergebnisse von Patienten mit Nebenniereninsuffizienz hat neue Entwicklungen in der Glukokortikoidersatztherapie gebracht. Die Bemühungen gingen über einfache Dosisanpassungen des traditionellen Hydrocortison mit sofortiger Freisetzung hinaus zu neuen Formulierungen von Hydrocortison, die das zirkadiane Muster der physiologischen Glucocorticoidfreisetzung nachahmen sollen. Der vorliegende Bericht hat die Evidenzbasis hinter jüngsten Studien, in denen Vorteile von Präparaten mit modifizierter Freisetzung berichtet wurden, kurz zusammengefasst und in einen Kontext für die heutige klinische Praxis gestellt.
Es war 1950, als Kendall, Reichstein und Hench den Romanpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Entdeckungen in Bezug auf die "Hormone der Nebennierenrinde, ihre Struktur und biologische Wirkungen" teilten. In einem nach wie vor beispielhaften Beispiel für die moderne translationale Medizin war die Isolierung und Reinigung von Cortison und der Nachweis seiner entzündungshemmenden Eigenschaften bei Patienten mit rheumatoider Arthritis entscheidend für die Entwicklung einer glucocorticoid-entzündungshemmenden Industrie. Die immensen und lang anhaltenden Auswirkungen auf die Ergebnisse von Patienten mit akuten und chronischen entzündlichen Erkrankungen sind für alle sichtbar. Dies ermöglichte auch die Einführung einer Nebennierenersatztherapie; Somit war die Addison-Krankheit keine tödliche Krankheit mehr. Im Gegensatz zur "Entzündungsindustrie" verwendet die überwiegende Mehrheit der Endokrinologen jedoch fast 70 Jahre später immer noch dieselbe Glukokortikoidtherapie - Hydrocortison, die über den Tag verteilt in geteilten Dosen verabreicht wird - basierend auf der ursprünglichen Entdeckung der Nobelpreisträger.
70 Jahre später ist jedoch nicht alles in Ordnung. Wir wissen jetzt, dass unsere Patienten mit Nebenniereninsuffizienz (AI), ob primär in ihrer ursprünglichen oder sekundären Hypothalamus-Hypophysen-Krankheit, inakzeptable Ergebnisse mit einer schlechten Lebensqualität, [1, 2] multiplen Morbiditäten [3] und einer inakzeptablen haben Anstieg der Mortalität [4, 5] nur teilweise auf Nebennierenkrisen zurückzuführen. Die zugrunde liegende Infektion und Herz-Kreislauf-Erkrankung sind Grundursachen mit einem evidenzbasierten Zusammenhang mit der gesamten täglichen Glukokortikoidaufnahme, wobei höhere Ersatzdosen das größte Risiko darstellen. [5] In Ermangelung robuster Gewebebiomarker, die auf eine ausreichende Glucocorticoid-Suffizienz hinweisen könnten (mit der möglichen Ausnahme von ACTH, 17-OH-Progesteron und Androstendion bei Patienten mit angeborener Nebennierenhyperplasie) und der Erkenntnis, dass die früheren Messungen der normalen täglichen Cortisolsekretion waren eine Überschätzung, haben viele Endokrinologen dementsprechend die mittleren täglichen Dosen von Hydrocortison, die Patienten mit AI verabreicht wurden, reduziert. Patienten mit primärer AI erhalten im Durchschnitt höhere Tagesdosen als Patienten mit sekundärer AI, wahrscheinlich aufgrund der störenden Wirkung des GH-Mangels auf die Aktivität der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 und der verringerten Cortisol-Clearance.
Zweifellos ist die tägliche Dosis wichtig (zumindest für die Sterblichkeit und Lebensqualität), aber was ist mit der Art des Ersatzes? Die meisten Patienten mit AI erhalten täglich Hydrocortison mit sofortiger Freisetzung; Aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit (~ 60 Minuten) wird diese normalerweise in zwei oder drei Dosen aufgeteilt, was zu einem Profil führt, das dem normalen zirkadianen Muster der Cortisolsekretion wenig ähnelt. [6] Die Bedeutung der normalen zirkadianen Cortisol-Rhythmizität bei der Einstellung endogener Clock-Gene ist ein Schlüsselfaktor für die Stoffwechsel-, Stress- und Infektionskontrolle. [7] Jetlag ist vielleicht das beste Beispiel dafür, was passiert, wenn die Uhr nicht vom externen Hell-Dunkel-Zyklus mitgerissen wird und ein neu auferlegter Schlaf-Wach-Zyklus mehrere Tage benötigt, um sich anzupassen. Der Cortisol-Rhythmus bleibt an die Uhr gebunden. Es gibt eine zusätzliche Komplexitätsebene, die den Rahmen dieses Berichts sprengt, da sie sich auf die sogenannte ultradiane Sekretion bezieht - Cortisol-Pulsatilitätsmuster innerhalb einer zirkadianen Sekretion, die auch Stress, Schlafmuster und Stoffwechselergebnisse beeinflussen können. Dies muss jedoch noch vollständig evaluiert werden.
In Bezug auf die zirkadiane Veränderung haben überzeugende Daten das Risiko von Spitzen und Tälern des Cortisolspiegels im Laufe des Tages und insbesondere die schädlichen Auswirkungen der Cortisol-Exposition am späten Nachmittag hervorgehoben. Glukoseintoleranz, abdominale Fettleibigkeit, koronare Atherosklerose, Schlaflosigkeit und Schlafstörungen wurden alle mit erhöhten abendlichen Cortisolspiegeln in Verbindung gebracht. [5, 8] Bei dem Versuch, den normalen Tagesrhythmus nachzuahmen, sind zwei neuartige Präparate und ein vorhandenes Produkt in den Vordergrund getreten. Plenadren® (entwickelt von Duocort, Viropharma und dann Shire Pharmaceuticals) ist eine Kombination aus Hydrocortison mit sofortiger und verzögerter Freisetzung, die zur Verwendung in der Europäischen Union zugelassen ist und einmal täglich beim Aufwachen verabreicht wird. Obwohl dies den normalen Anstieg der Cortisolspiegel am frühen Morgen (4:00 bis 8:00 Uhr) nicht reproduziert - wie natürlich auch Hydrocortison mit sofortiger Freisetzung -, haben pharmakokinetische Studien gezeigt, dass sie in den meisten Fällen eng mit dem physiologischen Profil von Cortisol übereinstimmen der Wachphase. Die ursprüngliche randomisierte klinische Studie [9] (n = 64; Dauer 12 Wochen), in der dieses Präparat mit modifizierter Freisetzung mit Hydrocortison mit sofortiger Freisetzung verglichen wurde, zeigte eine Gewichtsreduktion und Verbesserung der Glukosetoleranz, des Blutdrucks und der Lebensqualität für Patienten, die das neue Präparat erhalten. In einer neueren einfach verblindeten randomisierten Studie [die Dual-Release-Studie Hydrocortison vs. konventioneller Glucocorticoid-Ersatz bei Hypokortisolismus (DREAM) [10]] wurden 43 Probanden, die regelmäßig Hydrocortison-Ersatz erhielten, mit 46 Patienten verglichen, die auf die gleiche Dosis Hydrocortison mit modifizierter Freisetzung umgestellt wurden. Nach 24 Wochen wurde ein Gewichtsunterschied von 4 kg zwischen den Gruppen festgestellt, mit einem Gewichtsverlust von 2, 1 kg in der mit modifizierter Freisetzung behandelten Gruppe und einer Gewichtszunahme von 1, 9 kg in der herkömmlich behandelten Gruppe. Zusätzliche längerfristige (2 bis 5 Jahre) Sicherheits- und retrospektive Überwachungsstudien haben mit dem neuartigen Präparat keinen Anstieg unerwünschter Ereignisse oder vor allem Nebennierenkrisen gezeigt und längerfristige positive Auswirkungen, insbesondere auf die Lebensqualität und die Glukosetoleranz, bestätigt. Es ist wichtig zu beachten, dass, obwohl die täglichen Dosen in diesen beiden Studien in beiden Gruppen gleich waren, die pharmakodynamischen Eigenschaften von einmal täglich verabreichtem Hydrocortison mit modifizierter Freisetzung dazu führten, dass bei Patienten, die dies erhielten, durchschnittlich 20% weniger bioverfügbares Hydrocortison verfügbar war Behandlung. Ob dies für die vorteilhaften Wirkungen verantwortlich ist, ist unbekannt; Es ist jedoch hervorzuheben, dass frühere Studien, in denen lediglich eine Verringerung der täglichen kumulativen Dosen von Hydrocortison mit sofortiger Freisetzung bewertet wurde, keinen Nutzen für die Stoffwechselmerkmale oder den Blutdruck zeigten.
Die DREAM-Studie lieferte auch eine wichtige Verbindung zwischen dem zirkadianen Cortisol-Rhythmus, den Uhrgenen und der angeborenen Immunität. Eine reduzierte natürliche T-Zell-Killerfunktion bei Patienten mit AI, die Hydrocortison einnehmen, wurde vorgeschlagen, um die übermäßige Morbidität und Mortalität aufgrund einer Infektion zu erklären. Im Vergleich zu den Kontrollen hatten die Patienten mit AI in der DREAM-Studie mehr klassische Monozyten (CD14 + CD16 -) und eine Verringerung der natürlichen Killerzellen von CD16 +. Es ist die Erkennung von IgG-opsonisierten Zellen durch den CD16-Rezeptor, die die Aktivierung natürlicher Antikörperzellen von antikörperabhängiger Zytotoxizität und adaptiver Immunität ermöglicht. Die Depletion von CD16 + -Zellen in AI könnte den chronischen proinflammatorischen Zustand erklären, der dem bei schwerer Adipositas berichteten ähnelt. Bei Patienten, die auf Hydrocortison mit modifizierter Freisetzung umstellten, wurde der Monozyten-Phänotyp teilweise wiederhergestellt und die Anzahl der natürlichen Killerzellen CD16 + erhöht. Es ist interessant zu postulieren, dass eine Verbesserung dieses "niedriggradigen Entzündungszustands" einige der vorteilhaften Veränderungen der Lebensqualitätswerte untermauern könnte. In einer anschließenden Analyse der Expression von zirkadianen Glucocorticoid-Clock-Genen in peripheren mononukleären Zellen [11] wurde festgestellt, dass viele bei Patienten mit AI verändert waren, wobei die Werte bei Patienten, die auf Hydrocortison mit modifizierter Freisetzung umgestellt wurden, wieder normal wurden.
Chronocort® ist ein weiteres Hydrocortison-Präparat mit modifizierter Freisetzung, das von Diurnal entwickelt wird - einer neuartigen Partnerschaft zwischen Wissenschaft und Industrie, die von Richard Ross (University of Sheffield) gegründet wurde. Dies wird zweimal täglich gegeben, wenn man sich ins Bett zurückzieht und aufwacht, und es wurde gezeigt, dass es die normalen zirkadianen Cortisolspiegel reproduziert. Das Hauptaugenmerk lag auf Patienten mit AI als Folge einer angeborenen Nebennierenhyperplasie; Das Medikament muss jedoch noch zugelassen werden. Eine Phase-II-Studie hat bei Patienten mit angeborener Nebennierenhyperplasie eine überlegene Unterdrückung der morgendlichen 17-OH-Progesteronspiegel (und folglich der Androgensekretion über Nacht) gezeigt. [12] Die Ergebnisse einer Phase-III-Studie werden erwartet.
Einige Forscher haben die Pharmakokinetik eines etablierten synthetischen Glucocorticoid, Prednisolon, ausgenutzt. Mit einer längeren Halbwertszeit von 5 bis 6 Stunden wurde einmal täglich Prednisolon in Dosen von 3 bis 5 mg / d als Alternative zu Hydrocortison mit sofortiger Freisetzung vorgeschlagen, erfordert jedoch möglicherweise die zusätzliche Belastung eines Prednisolon-Assays zur Überwachung. Eine klinische Studie zum Vergleich der beiden Behandlungsschemata wurde auf ClinicalTrials.gov registriert. [13]
Ist es angesichts dieser Fortschritte an der Zeit, die Praxis zu ändern? Die Antwort auf diese Frage ist maßstabsgetreu - sicherlich "Nein" für alle Patienten mit KI, aber möglicherweise ein "Ja" für einige. Es sind größere ergebnisbasierte Studien erforderlich, die die veränderte Bioverfügbarkeit von Hydrocortison mit modifizierter Freisetzung berücksichtigen, bevor wir einen Nutzen im Vergleich zur derzeitigen Praxis definitiv zuschreiben können. Selbst wenn dies bestätigt wird, müssen wir die Gesundheitsökonomie eines Wechsels hinterfragen. Im Vereinigten Königreich schwankte der Preis für Hydrocortison mit sofortiger Freisetzung dramatisch, da importierte Lieferungen die Produktion großer Pharmaunternehmen ersetzt haben, da die Kosten für viele Generika inakzeptabel gestiegen sind. Dies muss jedoch anhand der jährlichen Kosten von Plenadren® von ~ £ 3000 (£ 8/20-mg-Tablette) bewertet werden. Das Hauptziel muss sein, sicherzustellen, dass Patienten mit AI mit der niedrigsten täglich wirksamen Dosis Glukokortikoid behandelt werden, Komorbiditäten aggressiv zu behandeln und interkurrente Infektionen und Nebennierenkrisen zu verhindern. Allein im Vereinigten Königreich sterben jedes Jahr ~ 50 Patienten mit einer Todesbescheinigung über eine Nebennierenkrise (die tatsächliche Zahl dürfte viel höher sein). Um dieses inakzeptable Ergebnis anzugehen, sind Innovationen wie neue europäische Notfallkarten, Notfall-Hydrocortison-Kits, die Bestätigung der Hydrocortison-Supplementierung bei interkurrenten Erkrankungen ("Regeln für Krankheitstage") und eine verbesserte Aufklärung von Patienten und Mitarbeitern des Gesundheitswesens erforderlich. [14, 15] In der Zwischenzeit ist Hydrocortison mit modifizierter Freisetzung, sofern verfügbar, eine Alternative für unsere Patienten mit AI, die trotz alledem weiterhin eine sehr schlechte Lebensqualität haben und die das größte Risiko für den Stoffwechsel haben Folgen von Hydrocortison mit sofortiger Freisetzung.
