2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Statine werden in den USA von etwa 25 Millionen Erwachsenen verwendet. [1] Das erste, Lovastatin, [2] wurde vor etwa 30 Jahren zugelassen. Seitdem wurden diese Medikamente verschrieben, um kardiovaskuläre (CV) Ereignisse und Mortalität bei Patienten mit und ohne CV-Krankheit zu reduzieren. [3, 4]
Folgendes müssen Sie wissen.
1. Statine reduzieren das kardiovaskuläre Risiko
Zahlreiche randomisierte kontrollierte Studien haben gezeigt, dass Statine den Myokardinfarkt (MI), den ischämischen Schlaganfall und die Gefäßmortalität reduzieren, beginnend mit der skandinavischen Simvastatin-Überlebensstudie. [5]
Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien mit 170.000 Teilnehmern ergab, dass die Teilnehmer unter Statintherapie eine Risikoreduktion von 22% pro 1 mmol / l (39 mg / dl) Reduktion des Lipoproteincholesterins niedriger Dichte (LDL-C) aufwiesen. für größere vaskuläre Ereignisse (koronare Herzkrankheit, ischämischer Schlaganfall und Revaskularisierungsverfahren) im Vergleich zu denen unter Placebo- oder Standardtherapie. Es gab auch eine 10% ige Risikoreduktion der Gesamtmortalität für jede 1-mmol / l-Reduktion von (LDL-C. [4]
Diese Effekte waren über Alter, Geschlecht, LDL-C-Ausgangswert und frühere Gefäßerkrankungen hinweg ähnlich.
Eine separate Metaanalyse ergab auch, dass Patienten mit geringem CV-Risiko (unter 10%) CV-Vorteile aus der Statintherapie hatten. [6] Dies deutet darauf hin, dass eine Reduzierung der LDL-C-Spiegel um 80-120 mg / dl (2-3 mmol / l) das CV-Risiko innerhalb weniger Jahre um 40% bis 50% senken würde. Die Auswirkungen auf Gefäßerkrankungen und Mortalität waren bei Männern und Frauen mit gleichem CV-Risiko ähnlich. [7]
2. Die Vorteile von Statinen überwiegen das Sicherheitsrisiko. schwerwiegende Nebenwirkungen sind selten
Statin-induzierte Myopathie wird hier und in den Verschreibungsinformationen für die meisten Statine als ungeklärter Muskelschmerz oder Schwäche mit einer Erhöhung der Kreatininkinase (CK) definiert, die mehr als das 10-fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) beträgt. Eine mit Statinen verbundene Myopathie ist selten und tritt bei weniger als 0, 1% der Patienten auf. [9]
Die schwerste Form, die Rhabdomyolyse, ist noch seltener. Die Rhabdomyolyse ist durch Muskelzellnekrose und deutliche Erhöhungen der CK (mehr als 40-fache ULN) gekennzeichnet und kann Nierenversagen verursachen, möglicherweise aufgrund von Myoglobinurie. [10]
Der Mechanismus der statininduzierten Myopathie ist noch unbekannt. Die ersten Fälle wurden 1988 bei Patienten beschrieben, die Lovastatin einnahmen, darunter mehrere Patienten mit einer Nierentransplantation unter gleichzeitiger Anwendung von Cyclosporin, das heute als interagierendes Medikament bekannt ist. [11, 12, 13]
Wenn ein Patient an Myopathie leidet, sollte das Statin abgesetzt und eine Bewertung für andere Ursachen wie anstrengende körperliche Betätigung oder andere Krankheiten sowie für Medikamente durchgeführt werden, die mit Statinen interagieren. [14, 15] Die Rhabdomyolyse wird mit sofortiger intravenöser Flüssigkeitszufuhr, sorgfältiger Korrektur von Elektrolytstörungen und Überwachung von CK, Kreatinin und anderen Maßnahmen der Nierenfunktion behandelt. [16] Die CK-Werte sollten innerhalb von Tagen nach Absetzen des Arzneimittels abnehmen und sich anschließend wieder normalisieren.
Andere schwerwiegende Nebenwirkungen, die durch Statine verursacht werden, sind schwere Leberfunktionsstörungen, die äußerst selten sind (0, 001%), [17] neu auftretender Diabetes [18] und möglicherweise hämorrhagischer Schlaganfall bei Patienten mit früherer zerebrovaskulärer Erkrankung [19], jedoch nicht bei Patienten mit keine Geschichte von Schlaganfall. [20]
Neu auftretender Diabetes tritt bei 0, 2% der mit Statinen pro Jahr behandelten Patienten auf und ist dosisabhängig. [18, 21, 22] Er tritt normalerweise bei Patienten mit Risikofaktoren für die Krankheit auf, wie z. B. einer beeinträchtigten Glukosetoleranz und Merkmalen des Stoffwechsels Syndrom. [23] Das erhöhte Risiko für neu auftretenden Diabetes ist auf Gruppenebene offensichtlich, es ist jedoch nicht möglich festzustellen, ob neu auftretender Diabetes bei einem einzelnen Patienten durch seine Statinbehandlung verursacht wird.
Aus diesem Grund und weil die zusätzlichen zwei Fälle von Diabetes pro 1000 Patientenjahre Behandlung durch die Verhinderung von 6, 5 CV-Ereignissen mehr als ausgeglichen werden, [21, 24] sollten Patienten, die während der Statinbehandlung Diabetes entwickeln, das Statin fortsetzen.
3. Muskelsymptome ohne oder mit minimalem Anstieg der CK sind normalerweise nicht pharmakologisch mit der Statintherapie verbunden. [25]
Obwohl solche Symptome auf Statine zurückgeführt wurden, bestätigen doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studien (die die Kausalität beurteilen können) [9] dies nicht. Einige Beobachtungsstudien [26, 27] haben gezeigt, dass 10 bis 25 % der mit Statinen behandelten Patienten über Muskelsymptome klagen; In den allermeisten Fällen können Patienten jedoch unter doppelblinden Bedingungen nicht zwischen einem Statin und einem Placebo unterscheiden, was zeigt, dass diese Symptome normalerweise nicht pharmakologisch zusammenhängen (siehe nächster Punkt). [9, 25, 28, 29]
In der größten Beobachtungsstudie mit mehr als 100.000 US-Patienten [30] und in einer Umfrage unter über 800 Ärzten weltweit [31] berichteten etwa 10% der mit Statinen behandelten US-Patienten über ein unerwünschtes Ereignis, das dazu führte, dass sie die Statintherapie abbrachen. und ungefähr die Hälfte dieser Symptome war muskelbedingt. Mit dem Statinkonsum verbundene Muskelsymptome werden als "Statin-assoziierte Muskelsymptome" (SAMS) bezeichnet. Dieser Begriff bedeutet nicht, dass die Symptome durch das Statin verursacht werden. [32]
Patienten werden als "statinintolerant" beschrieben, wenn sie die Einnahme eines Statins aufgrund von Symptomen abbrechen, die möglicherweise durch das Medikament verursacht werden oder nicht. Das Absetzen der Statinbehandlung erhöht das Risiko für CV-Ereignisse, einschließlich MI und CV-Tod. [33]
Die Inzidenz von Statin-Intoleranz variiert je nach Land, wobei die Inzidenz im englischsprachigen Raum höher ist. [31] Obwohl die Medien und einige Kliniker behauptet haben, dass Muskelsymptome wie Myalgie - ohne erhöhte CK - durch Statine verursacht werden, haben Statin-CV-Outcome-Studien keinen Unterschied zwischen Statin- und Placebo-Gruppen festgestellt [9, 25, 29]; Diese randomisierten Doppelblindstudien sind zahlreich, umfassen eine breite Palette von Patiententypen und sind groß und langfristig der Goldstandard für die Bewertung der Arzneimittelsicherheit. In zwei dieser Studien fragten die Forscher spezifisch nach Muskelsymptomen [34, 35]; Keiner zeigte einen Unterschied zwischen Statin und Placebo.
Zwei Metaanalysen von doppelblinden, randomisierten Studien mit einer durchschnittlichen Dauer von 3 Jahren [36] und 5 Jahren [9] ergaben einen sehr geringen Unterschied (0, 3%) der Muskelsymptome in der Statingruppe im Vergleich zur Placebogruppe statistisch nicht signifikant. Eine dieser Metaanalysen bewertete das Absetzen von Statinen aufgrund von Muskelsymptomen und fand keinen Unterschied in der Statin- und Placebo-Gruppe (P = 0, 37). [9]
Jüngste Studien, die speziell bei Patienten mit unerträglichem SAMS durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass die meisten Patienten unter doppelblinden Bedingungen nicht zwischen Statin und Placebo unterscheiden konnten. [37, 38] Das Absetzen aufgrund von Muskelsymptomen bei ODYSSEY ALTERNATIVE war bei Patienten, die zufällig 20 mg Atorvastatin täglich, Alirocumab oder Ezetimib erhielten, ähnlich. [38]
In der GAUSS-3-Studie [39] wurden auch 491 Patienten mit Statin-Intoleranz aufgrund von Muskelsymptomen untersucht, wobei ein doppelblindes Crossover-Design verwendet wurde, bei dem Atorvastatin 20 mg mit Placebo verglichen wurde (über einen Behandlungszeitraum von 10 Wochen). Diese Studie ergab, dass:
- 27, 1% hatten weder bei der Behandlung Symptome noch bei Atorvastatin und Placebo unerträgliche Muskelbeschwerden;
- 42, 6% hatten Symptome unter Atorvastatin, jedoch nicht unter Placebo; und
- 26, 5% hatten Symptome unter Placebo, jedoch nicht unter Atorvastatin.
Wenn man die Ergebnisse zum Nennwert betrachtet, könnte die Differenz zwischen 42, 6% und 26, 5% - das sind 16, 1% oder 1 zu 6 - Patienten in dieser Population von "statin-intoleranten" Menschen darstellen, die Muskelsymptome hatten, die durch das Statin verursacht wurden. Selbst dieser kleine Anteil kann überschätzt werden, da Grund zu der Annahme besteht, dass einige Patienten in GAUSS-3 sich selbst entblindet haben. [28]
4. Der Nocebo-Effekt kann dazu führen, dass Patienten dem Statin Hintergrundmuskelsymptome zuschreiben
Muskelsymptome treten häufig bei Personen mittleren Alters auf, die Statine einnehmen.
Der Unterschied zwischen den Muskelsymptomdaten aus Beobachtungsstudien und den Daten aus randomisierten Studien ist auf den Nocebo-Effekt zurückzuführen.
Der Nocebo-Effekt (lateinisch für "Ich tue Schaden") erklärt, warum einige Patienten Symptome falsch auf ihre Exposition gegenüber einer Chemikalie oder einem Medikament oder einem anderen Wirkstoff zurückführen, von dem angenommen wird, dass er Schaden verursacht. [40, 41, 42] Im Zusammenhang mit SAMS (ohne signifikant erhöhte CK) oder anderen unerwünschten Ereignissen, die als durch Statine verursacht angesehen werden, wird der Nocebo-Effekt durch übertriebene Online-Berichte über die Gefahren der Einnahme von Statinen und entsprechende Warnungen verstärkt von Ärzten und Patienteninformationsbroschüren über Myopathie / Rhabdomyolyse übermittelt. [28]
In einigen Fällen wird der Patient sich der Hintergrundschmerzen bewusster, wenn er etwas über die nachteiligen Auswirkungen von Statinen erfährt. in anderen Fällen treten neue Muskelsymptome auf. Da eine placebokontrollierte erneute Belastung in der Klinik nicht möglich ist, kann die Rückkehr der Symptome bei erneuter Belastung mit demselben oder einem anderen Statin durchaus ein Nocebo-Effekt sein. [28]
Unabhängig von der Ätiologie sind diese Muskelsymptome für den Patienten real und müssen vom Arzt sorgfältig behandelt werden, um den Patienten auf einem Statin zu halten.
5. Obwohl die meisten SAMS nicht durch Statine verursacht werden, ist die Behandlung dieser Patienten eine Herausforderung
Techniken zur Minimierung des Nocebo-Effekts bei Patienten, die mit Statinen beginnen, können dazu beitragen, eine Statin-Intoleranz zu verhindern. Ärzte sollten Kommunikationen vermeiden, die negative Erwartungen an Statine hervorrufen [28]. Sie sollten die Vorteile von Statinen bei der Reduzierung von CV-Erkrankungen hervorheben [32] und darauf hinweisen, dass schwerwiegende Nebenwirkungen von Muskeln sehr unwahrscheinlich sind und mit einem Bluttest (CK) leicht erkannt werden können. [28]
Ärzte sollten die Patienten darüber informieren, dass Muskelschmerzen im mittleren Alter und darüber hinaus häufig sind und normalerweise auf andere Ursachen zurückzuführen sind. [43] Eine erneute Herausforderung mit demselben Statin bei gleicher oder niedrigerer Dosis - oder mit einem anderen Statin - ist häufig erfolgreich, wie eine große Kohortenstudie mit über 100.000 Patienten zeigt: 6579 Patienten, die ein Statin aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgesetzt hatten, waren erfolgreich erneut herausgefordert. Über 90% nahmen das gleiche oder ein anderes Statin ein Jahr nach der Meldung des unerwünschten Ereignisses ein. [30]
Bei einigen Patienten kann eine abwechselnde Tagesdosierung erforderlich sein, um die Häufigkeit später auf täglich zu erhöhen. [44] Wenn eine weitere LDL-C-Reduktion erforderlich ist, können der maximal tolerierten Statindosis andere Wirkstoffe zugesetzt werden, z. B. Ezetimib- oder Gallensäure-Sequestriermittel und bei ausgewählten Patienten PCSK9-Inhibitoren.
Die CV-Vorteile von Statinen werden durch eine umfangreiche Datenbank gestützt, und Statine weisen ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil auf. Wenn ein Statin durch Richtlinien empfohlen wird, ist es von entscheidender Bedeutung, den Patienten auf einem Statin zu halten.
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