2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
WASHINGTON, DC - Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Schilddrüsen-assoziierter Ophthalmopathie zeigen signifikante Verbesserungen bei einer Behandlung mit Teprotumumab (River Vision Development), die bis zu 72 Wochen dauert.
"Wir fanden heraus, dass die meisten Proptose-Responder (Augenwölbung), die Teprotumumab erhielten, 1 Jahr vor dem Medikament eine Reaktion zeigten und unerwünschte Ereignisse moderat und vorübergehend waren", sagte Dr. George J. Kahaly vom Department of Medicine der Johannes Gutenberg University Medical Center, Mainz, Deutschland, das die Ergebnisse hier auf der Jahrestagung 2018 der American Thyroid Association (ATA) berichtete.
"Die Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung mit Teprotumumab bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen effizient und sicher war, und es ist wichtig … dies ist das erste Mal, dass wir uns mit einem krankheitsmodifizierenden Medikament befassen."
Gegenwärtige Therapien für Schilddrüsen-assoziierte Ophthalmopathie umfassen hauptsächlich Glukokortikoide und orbitale Strahlentherapie, ihre Wirksamkeit ist jedoch uneinheitlich.
Mabel Ryder, MD, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, Co-Vorsitzender des ATA-Programmausschusses, kommentierte die Studie und sagte, die Ergebnisse seien ermutigend.
"Es gibt noch viele Fragen", sagte sie gegenüber Medscape Medical News. "Zum Beispiel wissen wir, dass die Schilddrüsen-assoziierte Ophthalmopathie mit der Zeit von selbst manchmal besser wird, aber diese Studie hatte eine Kontrollgruppe und nicht viele [in der Placebo-Gruppe] wurden mit der Zeit von selbst gesund. Und außerdem wurden die Daten erstellt langfristig, seit mehr als einem Jahr, was darauf hindeutet, dass es tatsächlich einige Vorteile gibt."
Teprotumumab, ein vollständig humaner insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 (IGF1) -Rezeptor-inhibitorischer monoklonaler Antikörper, wurde ursprünglich als Krebsmedikament untersucht. Es wird angenommen, dass der Rezeptor eine Schlüsselrolle bei der Entzündung und Proliferation des orbitalen Bindegewebes spielt, die Marker für eine Schilddrüsen-assoziierte Ophthalmopathie sind.
Die Therapie hat von der US-amerikanischen Food and Drug Administration den Status eines bahnbrechenden Arzneimittels erhalten. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (N Engl J Med. 2017; 376: 1748-1761) wurde gezeigt, dass es die klinischen Aktivitäts- und Proptosewerte nach 24 Wochen signifikant verbessert, wie von Medscape Medical News berichtet.
In dieser Studie zeigten 69% von 42 Patienten mit aktiver und mittelschwerer bis schwerer Ophthalmopathie, die mit Teprotumumab behandelt wurden, nach 24 Wochen eine Verbesserung im Vergleich zu 20% von 45 Patienten in der Placebogruppe.
Kahaly sagte, dass die Fortschritte schnell waren: "Innerhalb von nur 6 Wochen beobachteten wir eine dramatische Reaktion, die im Gegensatz zu Placebo eine deutliche Abnahme der klinischen Aktivitätswerte und der Proptose zeigte, und die Verbesserung setzte sich bis zum Ende des Behandlungszeitraums fort."
Auf dem ATA-Treffen berichtete Kahaly nun über aktualisierte Ergebnisse der Studie, in denen der Status der Patienten 28 Wochen - 4 Wochen nach Behandlungsende - und 72 Wochen beschrieben wurde.
Die anfängliche Behandlung umfasste Teprotumumab-Infusionen alle 3 Wochen für insgesamt acht Infusionen oder Placebo. Die Patienten hatten zu Studienbeginn in beiden Gruppen eine Krankheitsdauer von ungefähr 5 Monaten und waren in der Placebo- und Teprotumumab-Gruppe in Bezug auf die mittlere Proptose zu Studienbeginn (23, 1 mm bzw. 23, 4 mm) und die mittleren klinischen Aktivitätswerte (5, 2 vs. 5, 1) gleichmäßig abgestimmt..
In Bezug auf die Proptose - eine wichtige Maßnahme, die den Umbau des Gewebes bei Schilddrüsen-assoziierter Ophthalmopathie widerspiegelt - zeigten die aktualisierten Ergebnisse in Woche 28 eine anhaltende Reaktion von 73, 8%, verglichen mit 13, 3% bei den Kontrollen (P <0, 001).
Und in Woche 72 (48 Wochen nach der Behandlung) zeigten 53% der Patienten, die in Woche 24 ansprachen, weiterhin eine Verbesserung von mindestens 2 mm im Vergleich zum Ausgangswert.
Diejenigen in der Behandlungsgruppe zeigten in Woche 28 eine signifikant stärkere Verringerung der klinischen Aktivitätswerte im Vergleich zu Studienbeginn und Placebo (Mittelwert -4, 44 gegenüber -2, 54; P <0, 001), und die Verbesserung blieb in der Teprotumumab-Gruppe in Woche 72 relativ unverändert.
"Die Ansprechraten in Woche 28 bedeuten, dass wir nach Absetzen des Arzneimittels keinen Rebound-Effekt oder keine Verschlimmerung der Krankheit hatten, was normalerweise bei der Behandlung von Patienten mit anderen immunsuppressiven Behandlungen beobachtet wird", bemerkte Kahaly.
Unerwünschte Ereignisse waren weitgehend geringfügig, reversibel und vorübergehend. Bei fünf Patienten, die Teprotumumab erhielten, wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet. Sie wurden jedoch alle behandelt und waren auch reversibel, ohne dass Langzeitkomplikationen gemeldet wurden.
Ryder bemerkte das mögliche Auftreten einer ähnlichen, aber fokussierteren Therapie, die nicht auf den IGF1-Rezeptorweg abzielt, sondern auf Rezeptoren des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH), von denen in einigen Studien gezeigt wurde, dass sie in Abhängigkeit von IGF1 die entzündliche Komponente in der Schilddrüse steuern. assoziierte Ophthalmopathie.
Auf der Jahrestagung der European Thyroid Association Anfang dieses Jahres präsentierte sie eine Zusammenfassung, in der ein Patient mit Morbus Basedow, Morbus Basedow (Schilddrüsen-assoziierte Ophthalmopathie) und lokal fortgeschrittenem und entferntem metastasiertem gut differenziertem follikulärem Schilddrüsenkarzinom beschrieben wurde, der mit K1-70 behandelt wurde. ein menschlicher monoklonaler Autoantikörper gegen den TSH-Rezeptor und hatte eine "dramatische Reaktion", sagte sie.
Nach 11-monatiger Therapie traten keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 1 oder höher auf. In Kombination mit Lenvatinib wurde die Progressionsrate des Tumors abgeschwächt und der Lebensqualitätswert signifikant verbessert.
Im Vereinigten Königreich wird derzeit eine Studie zu dieser Behandlung bei einer größeren Bevölkerung durchgeführt, und in den frühen Stadien könnte das Konzept durchaus auf IGF1 ausgerichtet sein, sagte Ryder.
"IGF1-Rezeptoren werden im gesamten Körper exprimiert. Wenn Sie also auf diesen Weg abzielen, können Sie tatsächlich höhere Nebenwirkungen erwarten", erklärte sie. "Wenn Sie jedoch den TSH-Rezeptorweg gezielt mit monoklonalen Antikörpern ansprechen, werden die Risiken und Nebenwirkungen erwartet weit weniger sein."
In der Zwischenzeit deutet die aktuelle Studie jedoch darauf hin, dass Teprotumumab "einen therapeutischen Nutzen bei minimaler Toxizität zu haben scheint", sagte Ryder.
Die Forschung wurde durch Zuschüsse von River Vision USA und Horizon Pharma unterstützt. Ryder hat keine relevanten finanziellen Beziehungen gemeldet.
Jahrestagung 2018 der American Thyroid Association. 4. Oktober 2018; Washington, D. C. Abstract 2.
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