2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
LAS VEGAS - Das Prüfpräparat Setmelanotid wurde in zwei kleinen Studien bei Patienten mit Adipositas, die durch zwei Arten seltener genetischer Mutationen verursacht wurden, mit einem "klinisch bedeutsamen" Effekt auf Gewichtsverlust und Hunger in Verbindung gebracht, berichteten Forscher hier auf der Adipositaswoche 2019.
Setmelanotid, ein Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) -Agonist, der auf den zentralen Melanocortin-Weg abzielt, der an der Hungerregulation beteiligt ist, wird von Rhythm Pharmaceuticals entwickelt, um Patienten mit Adipositas infolge von Pro-Opiomelanocortin (POMC) oder Leptinrezeptor (LEPR) zu behandeln Mängel. Die Studien wurden von Rhythm Pharmaceuticals gesponsert.
Personen mit diesen Genmängeln haben bei der Geburt ein normales Gewicht, entwickeln jedoch innerhalb von Monaten aufgrund des unersättlichen Hungers (Hyperphagie) anhaltende schwere Fettleibigkeit.
Peter Kühnen, MD, von der Charité-Universität, Berlin, Deutschland, leitender Prüfer in der Phase-3-Studie mit Adipositas bei POMC-Mangel, berichtete, dass acht von zehn Teilnehmern nach einem Jahr Therapie 10% oder mehr ihres ursprünglichen Gewichts verloren und damit die primäre Wirksamkeit der Studie erfüllten Endpunkt.
Und Erica van den Akker, MD, PhD, leitende Forscherin der Phase-3-LEPR-Mangel-Adipositas-Studie, sagte den Delegierten, dass fünf von elf Patienten in dieser Studie den gleichen primären Wirksamkeitsendpunkt erreichten.
Das Medikament erreichte auch seine sekundären Wirksamkeitsendpunkte und wurde im Allgemeinen gut vertragen.
"Obwohl die Syndrome, die Mutationen, die heute in den Studien vorgestellt wurden, selten sind", könnte sich herausstellen, dass ähnliche Signalwege in mindestens 10% aller Fälle von Fettleibigkeit eine Rolle spielen könnten, sagte Lee M. Kaplan, MD, PhD, Sitzung Vorsitzender und Präsident der American Society of Metabolic and Bariatric Surgery im Gespräch mit Medscape Medical News.
"Sie sprechen von der Möglichkeit, dass Sie einen Einstieg in einen mechanistischen Ansatz zur Behandlung von Fettleibigkeit haben, der sich derzeit auf diese extremen Fälle konzentriert, aber tatsächlich in geringerem Maße, aber mehr als andere Medikamente, zu den weniger seltenen beitragen kann genetische Fettleibigkeit ", schlug Kaplan vor, ein wissenschaftlicher Berater für Rhythm Pharmaceuticals.
Kühnen sagte gegenüber Medscape Medical News, dass es keine wirksamen zugelassenen Therapien für Patienten mit einer dieser genetischen Störungen gibt.
"Trotz erheblicher Anstrengungen zur Kontrolle ihres Gewichts und ihres Appetits, wie z. B. unterstützende Maßnahmen oder Interventionen im Lebensstil, nehmen Patienten [mit diesen Gendefekten] nach einer kurzen Zeit des Gewichtsverlusts häufig wieder zu", stellte Kühnen in einer Erklärung von Rhythm Pharmaceuticals fest.
Und solche Patienten sprechen wahrscheinlich nicht auf eine bariatrische Operation an, da die Signalwege im Gehirn, die mit Hunger und Appetit zusammenhängen, auch nach der Operation noch beeinträchtigt wären, erklärte er.
Die Studie bei Patienten mit POMC-Mangel zeigte, dass Setmelanotid, obwohl die Reaktionen unterschiedlich waren, in einigen Fällen "einen tiefgreifenden Einfluss" auf den Gewichtsverlust hat.
"Dies ist der Ausgangspunkt", so Kühnen. Die nächsten Schritte sind "andere Patienten mit einem genetischen Defekt in dieser Kaskade zu testen und dann zu sehen, wer davon profitieren wird".
In derselben Erklärung stellte van den Akker von der Erasmus MC-Sophia Kinderkrankenhausuniversität in Rotterdam, Niederlande, fest, dass in der LEPR-Mangel-Adipositas-Studie "zwei Patienten einen Gewichtsverlust von etwa 15% verzeichneten, während zwei andere Patienten mehr als 20 zeigten % Gewichtsverlust ", was bei dieser Patientenpopulation" beispiellos "ist.
Sie fügte hinzu, dass die Ergebnisse "stark darauf hindeuten, dass Setmelanotid das Potenzial hat, die Funktion des MC4R-Signalwegs wiederherzustellen und als sichere und wirksame Therapie für Patienten mit seltenen genetischen Störungen der Adipositas zu dienen."
In Bezug auf Medscape Medical News erläuterte sie, dass Kliniker glauben könnten, dass dieser genetische Mangel "sehr selten ist, einer von einer Million", da in der medizinischen Literatur nur Fallberichte oder Fallserien berichtet wurden.
Eine letzte Woche von van den Akker und anderen in den Niederlanden veröffentlichte Studie legt jedoch nahe, dass die tatsächliche Prävalenz allein in Europa bei etwa 1000 Patienten liegen könnte. Fälle könnten übersehen werden, weil Gentests nicht immer durchgeführt werden, erklärte sie.
In der Phase-3-Studie bei Patienten mit POMC-Mangel wurde Setmelanotid bei 10 Patienten getestet: vier Erwachsenen (19 bis 30 Jahre) und sechs Kindern und Jugendlichen (11 bis 18 Jahre).
Nach einem Jahr Behandlung mit einer therapeutischen Dosis hatten die Erwachsenen eine 22% ige Abnahme des mittleren Body Mass Index (BMI) von 43, 9 auf 34, 6 kg / m 2 (P = 0, 056).
Und die sechs Kinder und Jugendlichen hatten einen 49% igen Rückgang der BMI-Z-Scores von 3, 35 auf 1, 73 (P = 0, 007).
In der Phase-3-Studie mit LEPR-defizienten Patienten wurde die Therapie bei acht Erwachsenen (19 bis 37 Jahre) und drei Kindern und Jugendlichen (11 bis 18 Jahre) getestet.
Sie hatten einen mittleren BMI von 48, 2 kg / m 2 und ein mittleres Gewicht von 133 kg und einen "meisten Hunger" -Wert von 7, 1 (auf einer Skala von 0 bis 10, wobei 10 angaben, dass sie irgendwann zuvor extremen Hunger hatten Tag).
Nach etwa einem Jahr Therapie hatten die Erwachsenen einen Rückgang des mittleren BMI um 10, 6% von 51, 2 auf 45, 8 kg / m 2 (P = 0, 01).
Und die Kinder und Jugendlichen hatten einen Rückgang der BMI-Z-Scores um 13, 3% von 3, 52 auf 3, 03 (P = 0, 12).
In beiden Studien nahmen das Gewicht und die Wahrnehmung der Hungerwerte der Patienten schnell zu und fielen dann wieder ab, wenn das Studienmedikament wieder aufgenommen wurde, wenn die Therapie während einer vierwöchigen Entzugsphase während der Studie abgebrochen wurde.
Setmelanotid wurde in beiden Studien gut vertragen, ohne dass über arzneimittelbedingte unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder signifikante Veränderungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz berichtet wurde.
In der LEPR-Mangel-Adipositas-Studie brach ein Teilnehmer die Therapie wegen einer leichten behandlungsbedingten Hypereosinophilie ab und ein Teilnehmer starb an einer Ursache, die nicht mit dem Studienmedikament zusammenhängt.
Rhythm bewertet auch Setmelanotid bei Patienten mit Bardet-Biedl-Syndrom und Alström-Syndrom.
Das Unternehmen erwartet, bis Ende 2019 oder Anfang 2020 einen neuen Arzneimittelantrag bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration für Fettleibigkeit bei POMC-Mangel und Fettleibigkeit bei LEPR-Mangel einzureichen.
Adipositas-Woche 2019. Präsentiert am 4. November 2019.
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