2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Seit die US-amerikanische Food and Drug Administration Anfang dieses Jahres ihre Black-Box-Warnung für Canagliflozin angekündigt hat, sind viele von uns besorgt über das Amputationsrisiko, das mit diesem Medikament in der CANVAS-Studie beobachtet wurde (Hazard Ratio [HR], 1, 97 im Vergleich zu Placebo). [1] Trotz der insgesamt positiven Vorteile von Canagliflozin im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-, Herzinsuffizienz- und Nierenerkrankungen besteht ein zentrales klinisches Problem bei verschreibenden Ärzten wie mir darin, prädiktive Faktoren für Amputationen zu bestimmen und ob dieses Risiko mit den anderen behandlungsbedingten korreliert beobachtete nachteilige Wirkungen (z. B. Volumenverarmung und Hämokonzentration).
Harpreet S. Bajaj, MD, MPH
Ich erwartete weitere Datenklärungen zu diesem Thema auf der einstündigen CANVAS-Sitzung [2] auf der Tagung der Europäischen Vereinigung zur Erforschung von Diabetes (EASD) 2017 im September in Lissabon. Aber ich war enttäuscht; Es wurden keine neuen Daten zu Amputationen aus dem CANVAS-Programm geteilt.
Während der Präsentation nahmen die Diskussionsteilnehmer eine Metaanalyse der CANVAS- und EMPA-REG OUTCOMES-Studienprogramme vor der Veröffentlichung vor. Zur Erinnerung: Eine zuvor veröffentlichte Post-hoc-Analyse aus der letztgenannten Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen hatte keinen Anstieg der Amputationen mit Empagliflozin nahegelegt. [3] Die neuen Metaanalyse-Objektträger [2] zeigen ein erhöhtes Amputationsrisiko mit kombinierten Daten der beiden Inhibitoren Natrium / Glucose-Cotransporter 2 (SGLT2) (Canagliflozin und Empagliflozin) mit einer signifikanten HR von 1, 44.
Wie sollen wir diese Diskrepanz interpretieren?
Angesichts der Neutralität der Amputationen mit Empagliflozin in EMPA-REG OUTCOMES (HR, 1.02) ist es intuitiv zu schließen, dass der Schaden in dieser neuen kombinierten Metaanalyse vollständig aus den Ergebnissen des CANVAS-Programms abgeleitet wird. Dies wird auch durch die große I 2 -Statistik (mit einem signifikanten P-Wert von 0, 01) gestützt, was darauf hindeutet, dass die Variation zwischen den beiden Studienprogrammen wahrscheinlich eher auf ihre wahre Heterogenität als auf den Zufall zurückzuführen ist.
Meiner bescheidenen Meinung nach wirft dieser eindeutige Beweis der Heterogenität ein Interessenkonfliktproblem auf: Was war das Motiv für die Durchführung einer solchen Metaanalyse, die anschließend in die EASD-Präsentation von CANVAS aufgenommen wurde? Ich werde mich nicht einmal mit Details der in Lissabon oder anderswo präsentierten Beobachtungsdaten befassen, die Canagliflozins Verbindung zur Amputation verschleiern, da solche "realen" Daten - mit zahlreichen Vorurteilen und Verwirrungen - der Strenge nicht standhalten und Design der randomisierten CANVAS-Studie.
Um uns von der Nutzen-Schaden-Balance mit Canagliflozin zu überzeugen, benötigen wir Kliniker mehr Data-Mining von CANVAS und zusätzliche randomisierte kontrollierte Langzeitstudien. Eine solche Studie ist die laufende CREDENCE-Studie mit Canagliflozin, in der eine sorgfältigere und umfassendere prospektive Bewertung von Fußkomplikationen durch eine kürzlich erfolgte Protokolländerung vorgeschrieben ist.
Bis diese Ergebnisse vorliegen (voraussichtlich 2019-2020), kann es für das CANVAS-Veröffentlichungskomitee ratsam sein, eine Post-hoc-Mediationsanalyse zu veröffentlichen, in der die Ergebnisse erläutert werden. Bei einer solchen Untersuchung sollte insbesondere untersucht werden, ob ein Zusammenhang von Amputationen mit der bei Canagliflozin während CANVAS beobachteten Volumenverarmung und / oder Hämokonzentration besteht.
Um zu klären, ob der Amputationsschaden ein Klasseneffekt von SGLT2-Inhibitoren sein könnte, sollte außerdem eine gründliche Sammlung prospektiver Daten zu Amputationen und anderen fußbedingten Komplikationen für alle laufenden und zukünftigen Langzeitstudien innerhalb der Klasse (z. B. DAPA) erforderlich sein -CKD, DAPA-HF und DECLARE mit Dapagliflozin, EMPEROR-konserviert und EMPEROR-reduziert mit Empagliflozin und VERTIS CV mit Ertugliflozin).
