2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Wenn es zu gut scheint, um wahr zu sein …
Seit der Veröffentlichung der CVD-REAL-Studie [1] im letzten Jahr - und ihrer Fortsetzung CVD-REAL 2 [2] im März - hat sich unter den Klinikern große Verwirrung darüber ergeben, ob sie dem "Lärm" um den angeblichen glauben sollen Primärprävention kardiovaskuläre Vorteile von Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2) bei Patienten mit Diabetes.
Harpreet S. Bajaj, MD, MPH
Die ursprüngliche Studie umfasste 309.056 Probanden mit Typ-2-Diabetes aus den USA und fünf europäischen Ländern. Eine relative Risikoreduktion (RRR) von 51% bei der Gesamtmortalität wurde zugunsten von SGLT2-Inhibitoren beobachtet - ein Vorteil, der auf wundersame Weise in weniger als 9 Monaten durchschnittlicher Nachbeobachtung erzielt wurde.
Die 2.0-Version der Studie "bestätigt" diese Ergebnisse nun in einer Stichprobe von 470.528 Teilnehmern aus sechs verschiedenen Ländern im asiatisch-pazifischen Raum, in Israel und Kanada mit einer RRR von 49% für den Tod über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 224 Tagen. Bemerkenswerterweise deuten beide CVD-REAL-Studien auf eine ähnliche Verringerung der Mortalität sowohl in der primären als auch in der sekundären Präventionsuntergruppe hin.
Hier sind einige offensichtliche nächste Fragen, die zu diesem Sterblichkeitsvorteil gestellt werden müssen, der in den Untergruppenanalysen zur Primärprävention ermittelt wurde:
- Warum stimmen diese Beobachtungsdaten nicht mit randomisierten, kontrollierten Studien mit SGLT2-Inhibitoren überein?
- Könnte dieses Beobachtungsergebnis durch verbleibende oder nicht gemessene Verwirrung und / oder Verzerrung beeinflusst werden? Was ist der Nutzen der Propensity-Score-Matching-Technik, die in den CVD-REAL-Studien verwendet wurde?
- Was sind vor allem die klinischen und richtlinienbezogenen Auswirkungen der CVD-REAL-Studien?
Inkonsistenzen mit randomisierten, kontrollierten Studien
Bisher haben zwei große kardiovaskuläre Outcome-Studien mit SGLT2-Inhibitoren gezeigt, dass schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACEs) überlegen sind: EMPA-REG OUTCOME [3] und CANVAS [4].
Der MACE-Nutzen in beiden Studien wurde jedoch nur in der Sekundärprävention beobachtet (dh bei Patienten mit etablierter Herz-Kreislauf-Erkrankung [CVD]).
Die EMPA-REG-Studie umfasste nur Probanden mit CVD-Vorgeschichte. Etwa ein Drittel der CANVAS-Probanden hatte keine vorherige CVD, aber in einer geschichteten Analyse für MACE war die Hazard Ratio in der Untergruppe der Sekundärprävention statistisch signifikant, nicht jedoch in der Untergruppe der Primärprävention. [5]
Daher stehen diese Ergebnisse im Widerspruch zu dem von CVD-REAL in der Untergruppe Primärprävention vorgeschlagenen großen Mortalitätsvorteil.
Wie würde es funktionieren?
Auch mechanistisch scheint es, dass die durch SGLT2-Inhibitoren induzierte Kardioprotektion auf Personen mit einem bereits "erkrankten" Herzen beschränkt sein kann. Beide führenden Hypothesen (Hämodynamik [6] und Ketonkörper als "sparsamer" Kraftstoff [7]) erklären die CVD-Vorteile dieser Wirkstoffklasse nur, wenn zu Studienbeginn eine Fehlfunktion der Kardiomyozyten vorliegt.
In einer kürzlich auf Pathophysiologie basierenden Überprüfung von Studien zu kardiovaskulären Ergebnissen bei Diabetes [8] behaupteten Dr. Bernard Zinman und ich, dass die Kardioprotektion gegen SGLT2-Inhibitoren bei frühem Diabetes ungewiss bleibt. Wir glauben, dass die bevorstehenden DECLARE-Versuchsergebnisse die beste Gelegenheit bieten, diese Frage zuverlässig zu beantworten. [9]
DECLARE - eine große, randomisierte Studie mit Dapagliflozin - verfolgt seit über 4 Jahren etwa 10.000 Probanden der Primärprävention. [9] Diese fast abgeschlossene Studie wird voraussichtlich innerhalb der nächsten 6 bis 12 Monate Ergebnisse liefern.
CVD-REAL: Verwirrt und voreingenommen?
Die korrekte Schlussfolgerung aus beiden CVD-REAL-Studien sollte sein, dass Probanden, denen ein SGLT2-Inhibitor verschrieben wurde, weniger sterben sollten - nicht, dass die Verringerung des Todes auf ihre Verschreibung eines SGLT2-Inhibitors zurückzuführen war. Diese Schlussfolgerung der Kausalität ist für mich der grundlegende Unterschied zwischen Beobachtungsstudien und randomisierten, kontrollierten Studien. Nur letztere können eine Hypothese prüfen und auf Kausalität schließen.
Die CVD-REAL-Studien bieten ein klares Beispiel dafür, wie verwirrend und voreingenommen die Studienergebnisse ungültig machen. [10]
Propensity Score Matching ist nur eine weitere ausgefallene statistische Technik, mit der nur die bekannten und gemessenen Störfaktoren angepasst werden können. Daher sollte der Wert der in den meisten Beobachtungsstudien verwendeten multivariaten Standardanalyse als ähnlich (nicht überlegen) angesehen werden.
Der wichtige Punkt ist, dass keine der oben genannten statistischen Techniken (multivariate oder neigungsangepasste Analyse) die unbekannte oder nicht gemessene Verwirrung in Beobachtungsstudien erklären kann.
Es ist bekannt, dass die Randomisierung in großen Studien mit kardiovaskulären Ergebnissen sowohl mit den bekannten als auch mit den unbekannten Störfaktoren unter den Studienarmen übereinstimmt und daher ein viel höheres Evidenzniveau darstellt.
Die Ausgangsmerkmale beider CVD-REAL-Studien deuten auf schwerwiegende Probleme aufgrund nicht gemessener Faktoren auf Patienten- und Arztebene hin.
Hier sind einige Hinweise auf die nicht gemessenen verwirrenden Probleme bei CVD-REAL: Die SGLT2-Inhibitor-Kohorte erhielt in beiden Studien mehr kardioprotektive Medikamente (Statine, Angiotensin-Converting-Enzym [ACE] -Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptorblocker [ARBs], Metformin, Glucagon-like Peptid-1 [GLP-1] -Rezeptoragonisten usw.), obwohl sie jünger sind und weniger Komorbiditäten aufweisen. Dies deutet auf das Vorhandensein einer nicht gemessenen Verwechslung aufgrund der sozioökonomischen Faktoren des Patienten, des Status der Gesundheitserziehung oder der vom Arzt wahrgenommenen Einhaltung von Medikamenten hin, was wahrscheinlich die Entscheidung beeinflusst hat, ein SGLT2-Inhibitor-Medikament im Vergleich zu einem anderen glukoseabsenkenden Medikament zu verschreiben.
Darüber hinaus scheinen in den beiden CVD-REAL-Studien eine Reihe von Verzerrungen eine Rolle zu spielen.
Eine der offensichtlichen ist die Auswahlverzerrung. Könnte die Beurteilung der begrenzten Lebenserwartung eines Patienten durch den Arzt die Wahl des Medikaments beeinflusst haben (dh denjenigen Personen, die mit größerer Wahrscheinlichkeit innerhalb von 9 Monaten sterben, wurde möglicherweise kein SGLT2-Hemmer verschrieben)?
Eine weitere mögliche Verzerrung ist die unsterbliche Zeitverzerrung [11], was bedeutet, dass in der Studie die Zeitdauer vernachlässigt wurde, in der andere Medikamente vor Beginn des SGLT2-Inhibitors innerhalb der SGLT2-Studienkohorte verwendet wurden (z. B. wenn ein Proband eingeschaltet war) ein Sulfonylharnstoff vor der Zugabe eines SGLT2-Inhibitors, die Zeit, die er / sie lebte [dh nicht starb], während er / sie auf dem Sulfonylharnstoff war, wurde nicht gezählt).
Klinische und richtlinienbezogene Implikationen
Meiner Meinung nach haben die CVD-REAL-Studien keinerlei praktische klinische Auswirkungen.
In der Tat hatten die CVD-REAL-Ergebnisse keinen Einfluss auf die kürzlich aktualisierten Richtlinien für die klinische Praxis in den USA und Kanada. [12, 13] Diese Leitlinien behalten sich weiterhin ihre bevorzugte Empfehlung für SGLT2-Inhibitoren nur innerhalb der Sekundärpräventionspopulation vor.
Fazit
In den letzten zwei Jahrzehnten hat die präventive Diabetologie eine kardiologische Abhängigkeit von hochrangigen randomisierten, kontrollierten Studienbeweisen angenommen, um klinische Entscheidungen zu leiten. Dieser Paradigmenwechsel in der Evidenzbasis, der mit der Veröffentlichung der wegweisenden DCCT- (Typ-1-Diabetes) und UKPDS- (Typ-2-Diabetes) Studien Mitte bis Ende der neunziger Jahre begann, wurde durch das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration vorgeschriebene Herz-Kreislauf-System beschleunigt Ergebnisse Studien in den letzten 10 Jahren.
Mein Vorschlag: Lassen Sie uns "ruhig bleiben und weitermachen", bis randomisierte, kontrollierte Studienergebnisse eine klare Antwort auf die wichtige Frage der Primärprävention von Herzerkrankungen mit SGLT2-Inhibitoren liefern.
