2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Der enorme Bedarf an besseren Behandlungen für diabetische Nierenerkrankungen wird durch die Tatsache unterstrichen, dass seit dem letzten Fortschritt in diesem Bereich fast 18 Jahre vergangen sind, mit dem Aufkommen von Blockern des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS).
Es ist daher nicht verwunderlich, dass sich in Erwartung der Ergebnisse der CREDENCE-Studie, die kürzlich in Melbourne, Australien, auf dem Kongress der International Society of Nephrology vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, eine beträchtliche Aufregung aufgebaut hatte. [1] Diese Studie zeigt einen eindeutigen Nutzen von Canagliflozin bei diabetischer Nierenerkrankung, ähnlich der einfachen Sekundärprävention und Reduzierung des kardiovaskulären Risikos, die Empagliflozin in der EMPA-REG OUTCOME-Studie vor mehr als 3 Jahren gezeigt hat. [2]
Obwohl die zusammengesetzte Reduktion des Nierenendpunkts (eine Post-hoc-Analyse zu diesem Zeitpunkt) eine angenehme Überraschung bei EMPA-REG war, wurde die Nephroprotektion anschließend im CANVAS-Programm [3] mit Canagliflozin und in jüngerer Zeit in der DECLARE-TIMI 58-Studie [4] bestätigt] mit Dapagliflozin, wenn auch als sekundäres Ergebnis.
Eindeutige Nierenvorteile
Insbesondere wies CREDENCE den Teilnehmern nach dem Zufallsprinzip zu, Canagliflozin oder Placebo zusätzlich zur RAAS-Blocker-Therapie (als obligatorisches Einschlusskriterium für die Studie) zu erhalten, und beobachtete dennoch eine erstaunliche relative Risikoreduktion von 30% beim primären kombinierten Ergebnis einer Nierenerkrankung im Endstadium, Verdoppelung von Serumkreatinin oder Nieren- oder Herz-Kreislauf-Tod.
Zusätzlich zum statistisch signifikanten primären Ergebnisvorteil wurden mehrere klinisch wichtige Nierenergebnisse sowie die zusammengesetzten schwerwiegenden akuten kardiovaskulären Ereignisse (nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod) signifikant reduziert.
In einer Subgruppenanalyse scheint die Reduktion des primären zusammengesetzten Endpunkts bei 60% der Studienteilnehmer mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) zwischen 30 und 60 ml / min / 1, 73 m 2 mindestens genauso robust zu sein, wenn nicht sogar stärker.
Es wird angenommen, dass die Nephroprotektion mit Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2) -Inhibitoren, insbesondere bei einem niedrigen eGFR, glucoseunabhängig ist. Dies ist in CREDENCE ziemlich offensichtlich, wo ein minimaler A1c-Unterschied am Ende der Studie (0, 1%) zwischen den Versuchsarmen zugunsten von Canagliflozin beobachtet wurde. Dieses Konzept der glukoseunabhängigen Nephroprotektion soll in der laufenden Dapa-CKD-Studie und der bevorstehenden EMPA-KIDNEY-Studie weiter getestet werden. Beide umfassen einen Teil der Teilnehmer ohne Diabetes.
Im Großen und Ganzen ist CREDENCE eine weitere Studie mit positivem Ergebnis - bei der erstmals Nierenendpunkte als primäres Ziel für einen SGLT2-Inhibitor angegeben wurden -, die den anhaltenden Paradigmenwechsel der Leitlinien für die klinische Praxis hin zur Betonung der Reduzierung von Komplikationen als primäres Ziel von Diabetes verstärkt Management, anstatt sich ausschließlich auf einen Glukose-Zielansatz zu konzentrieren.
Zu berücksichtigende Einschränkungen
Lassen Sie mich auf zwei Einschränkungen hinweisen, die bei der Interpretation der Ergebnisse von CREDENCE berücksichtigt werden sollten:
- Weitere Überprüfungen und Analysen können erforderlich sein, um Klarheit über die 27% der Teilnehmer zu schaffen, die das Studienmedikament innerhalb des Medians von 2, 6 Jahren nach dem Follow-up abgesetzt haben. Dieser Prozentsatz scheint bei CREDENCE vergleichsweise schlechter zu sein als in den zuletzt abgeschlossenen Outcome-Studien bei Diabetes, bei denen die Abbruchrate von Medikamenten pro Jahr bei etwa 5% liegt.
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Wie in der Veröffentlichung anerkannt, besteht eine der statistischen Einschränkungen von CREDENCE darin, dass die Studie bei einer geplanten Zwischenanalyse vorzeitig abgebrochen wurde, was das Risiko einer Überschätzung der Effektgrößen erhöhen kann. Ungeachtet dessen scheint die extrem enge Zahl (dh geringe Größe und Ausbreitung), die zur Behandlung von 22 (95% -Konfidenzintervall, 15-38) für das primäre Ergebnis über 2, 5 Jahre erforderlich ist, klinisch erstaunlich signifikant zu sein.
Was ist mit dem Amputationsrisiko?
Die Vorfreude (und die Ängste) auf diese randomisierte Studie waren noch größer, um die im CANVAS-Programm beobachteten Amputations- und Fraktursignale zu bestätigen (oder nicht). In der Präsentationshalle von Melbourne war ein kollektiver Seufzer der Erleichterung zu spüren, als keine solche Zunahme der unerwünschten Ergebnisse gemeldet wurde.
Die nächste relevante Frage lautet also: Wie integrieren wir die unterschiedlichen Amputationsergebnisse in die Studienprogramme für Canagliflozin mit kardiovaskulären und Nierenerkrankungen?
Hier einige spekulative Vermutungen:
Könnten unterschiedliche Populationen zu dem beobachteten Unterschied im Amputationsrisiko geführt haben? Insbesondere verwendete CREDENCE im Gegensatz zu CANVAS nur die niedrigere Canagliflozin-Dosis. Könnte dieser Unterschied im Studienprotokoll zusammen mit der weniger starken Glukoseabsenkung mit Canagliflozin bei niedrigerem eGFR (und möglicherweise weniger Diurese als Folge) die Diskrepanz erklären?
Könnten Anpassungen des Übungs- und Versuchsprotokolls nach den Enthüllungen der CANVAS-Amputation die nachfolgende Differenz des Amputationsrisikos zwischen den Versuchsarmen in CREDENCE beeinflusst haben?
Zusätzlich zu einer sorgfältigeren und umfassenderen prospektiven Bewertung von Fußkomplikationen (einschließlich vollständiger Fußuntersuchungen), die durch eine Protokolländerung vorgeschrieben sind, wurde den Forschern empfohlen, die Studienmedikation wegen signifikanter fußbedingter Erkrankungen im Zusammenhang mit Amputationen (einschließlich Infektionen der unteren Extremitäten, Haut) zu unterbrechen Geschwür, Osteomyelitis, Gangrän und kritische Ischämie der Gliedmaßen), bis der Zustand abgeklungen ist.
Wenn jedoch die oben genannten Praxis- und Protokolländerungen tatsächlich wirksam waren, hätten wir dann insgesamt eine geringere Amputationsrate erwarten müssen? Eine solche spekulative Erklärung scheint flach zu fallen, wenn man die relativ hohen Amputationsraten berücksichtigt, die in beiden Studienarmen beobachtet wurden (kein statistischer Unterschied zwischen einer Ereignisrate von 12, 3 in der Canagliflozin-Gruppe und 11, 2 pro 1000 Personenjahre in der Placebo-Gruppe).
Könnte das Amputationssignal in CANVAS eine statistische Anomalie sein (dh ein Fehler vom Typ 1)? Obwohl diese Interpretation möglich ist, sollte sie nur vorsichtig behandelt werden, wenn keine der oben genannten oder andere plausible Erklärungen Hinweise auf die einzelnen nachteiligen Befunde in CANVAS liefert.
Abgesehen von Spekulationen müssen wir uns daran erinnern, dass Daten Daten sind, insbesondere wenn die Beweise aus einer hochwertigen randomisierten Studie wie CREDENCE stammen. Daher kann die korrekte Interpretation der Nichtbeachtung eines Amputationssignals in CREDENCE darin bestehen, dass in realen klinischen Situationen, in denen Ärzte Patienten auswählen, die denen ähneln, die in die Studie aufgenommen wurden, und regelmäßige Fußpflege und -beratung praktizieren, das Risiko (falls vorhanden) für Amputationen können gemildert werden.
Insgesamt bringt CREDENCE die positiven Ergebnisse für SGLT2-Hemmer bei Typ-2-Diabetes (seit EMPA-REG OUTCOME im Jahr 2015) auf die nächste Stufe und kann in der Tat als wegweisende wegweisende Studie für diabetische Nierenerkrankungen angesehen werden, ähnlich wie die entscheidende EMPA-REG OUTCOME-Studie zur sekundären kardiovaskulären Prävention.
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