2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Geburt einer Idee
Als Karriereforscher bin ich immer auf der Suche nach neuen Studienbereichen. Dies ist einer der Hauptgründe, warum ich an der jährlichen Sitzung der American Diabetes Association teilnehme - um Lücken in unserem Wissen über Diabetes zu identifizieren, die ich möglicherweise mit neuen Forschungsergebnissen füllen kann.
Im Juni 2016 war ich bei diesem Treffen in New Orleans und wurde von einer Sitzung über die Epidemiologie der diabetischen Nierenerkrankung (DKD) angezogen. [1] Dr. Jonathan Shaw vom Baker Heart and Diabetes Institute in Melbourne, Australien, sprach über "das Paradigma der DKD-Progression bei Diabetes in Frage zu stellen".
Wir definieren DKD durch eine niedrige geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) oder das Vorhandensein von Albuminurie, sagte er, aber diese beiden Maßnahmen sind nicht gleich. Jeder birgt sein eigenes Risiko für das Fortschreiten der Nephropathie, und die Kombination der beiden ist besonders wirksam. Darüber hinaus ist jede Maßnahme ein bekannter Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) und Mortalität, es ist jedoch wenig bekannt, inwieweit sie gemeinsam und unabhängig zu schlechten Ergebnissen beitragen.
So wurde eine Idee geboren. Dr. Shaws Bemerkungen ergaben eine Wissenslücke, die ich zu schließen versuchte.
Finanzierung erhalten
Meine Arbeit wird fast ausschließlich mit "weichem Geld" finanziert, was bedeutet, dass ich Geld von außen einbringen muss, um 100% meines Gehalts und das meines Forschungsteams zu decken. Quellen sind die National Institutes of Health (NIH), das PCORI (Patient-Centered Outcomes Research Institute) und Verträge mit der Pharmaindustrie.
Die Beschaffung von Finanzmitteln kann ein erheblicher Stolperstein sein. Die Finanzierung durch NIH und PCORI ist sehr wettbewerbsfähig und kann, wenn überhaupt, 1 bis 4 Jahre dauern. Vorschläge, die Pharma vorgelegt werden, müssen mit einem ihrer Produkte übereinstimmen, um Anklang zu finden. Mit anderen Worten, egal wie groß die Wissenslücke ist, die ich identifiziere, diejenigen, die die Geldbörse in der Hand halten, davon zu überzeugen, dass es eine Finanzierung wert ist, ist eine ganz andere Sache.
In diesem Fall hatte ich das Glück, einen bestehenden Vertrag mit einem Pharmaunternehmen zu haben, um das Fortschreiten der eGFR-definierten chronischen Nierenerkrankung (CKD) bei Menschen mit und ohne Diabetes zu untersuchen. Die Änderung des Vertrags um zusätzliche Analysen, die eGFR mit Albuminurie kombinierten und CVD- und Mortalitätsergebnisse hinzufügten, schien ein naheliegender Ansatz zu sein. Ich war froh, dass sie zustimmten.
Eine einfache Analyse, aber…
Wir planten, Patienten mit Diabetes zu identifizieren, bei denen zwischen 2006 und 2012 ein Serumkreatininwert (zur Berechnung des eGFR) und etwa zur gleichen Zeit ein Urinalbumin-Kreatinin-Verhältnis (UACR) gemessen wurde. Wir würden die Testergebnisse verwenden, um Patienten in sechs eGFR-Kategorien und drei Albuminurie-Kategorien zu klassifizieren, die in Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) angegeben sind. [2] Dann würden wir Patienten in jeder der resultierenden 18 Kategorien bis Ende 2016 folgen, um die Krankenhausaufenthaltsraten für CVD oder Tod zu vergleichen.
So einfach der Plan auch war, die Ausführung war nicht.
Ich führe Beobachtungsforschung unter Verwendung der elektronischen Patientenakten von Mitgliedern eines großen integrierten Gesundheitssystems durch. Unsere Daten sind reichhaltig und umfassend und enthalten zuverlässige Informationen von 1997 bis in Echtzeit. Gemäß den Richtlinien sollten Serumkreatinin und UACR bei Menschen mit Diabetes mindestens einmal jährlich gemessen werden. [3]
Da der Gesundheitsplan bei Qualitätsmaßnahmen gut abschneidet und Serumkreatinin-Tests in unserer Diabetes-Population routinemäßig angeordnet werden, erwartete ich, dass ich viele Patienten finden würde, mit denen ich arbeiten könnte. Die klinische Definition von CKD erfordert jedoch eine bestätigende eGFR, wenn der Anfangswert <60 ml / min / 1, 72 m 2 ist, und wir wollten so genau wie möglich sein.
Auf individueller Patientenebene wäre die Bestellung eines Bestätigungstests kein Problem, aber die Suche nach Tests in Beobachtungsdaten durch Programmierung eines Algorithmus, der bei Zehntausenden von Menschen funktioniert, war keine einfache Aufgabe. Wir haben letztendlich etwa 32.000 Diabetes-Patienten mit einem qualifizierten und bestätigten eGFR identifiziert. Dann ging es einfach darum, einen UACR zu finden, der ungefähr zur gleichen Zeit gemessen wurde.
Dies waren jedoch klinische Beobachtungsdaten aus der Praxis. Nicht alle Patienten hatten eine UACR, und einige Kliniker bewerteten Nierenschäden anscheinend eher mit einem Urinprotein-Teststreifen als mit der UACR. Obwohl frühere Studien Proteinurie- und Albuminurie-Daten kombiniert hatten, haben wir uns dafür entschieden, unsere KDIGO-Albuminurie-Kategorien "rein" zu halten.
Diese Entscheidung, verbunden mit der inhärenten Unvollständigkeit der Beobachtungsdaten, ergab eine endgültige Stichprobengröße von 16.678 Patienten oder etwas mehr als die Hälfte dessen, was wir erwartet hatten. Das mag nach viel klingen, aber die Zellengrößen für einige der schwerwiegendsten Kategorien waren recht klein.
Was wir gefunden haben
Das Mortalitätsrisiko und der Krankenhausaufenthalt wegen CVD waren für jeden höheren eGFR unabhängig vom Grad der Albuminurie höher. Sie waren für jede höhere Albuminuriekategorie unabhängig vom eGFR-Spiegel ebenfalls größer. Das Risiko war am größten, wenn niedrigere eGFR-Spiegel zusammen mit höheren Albuminurie-Spiegeln auftraten.
Somit trägt jeder unabhängig zum Risiko bei. Um das CVD- und Mortalitätsrisiko genau einschätzen zu können, müssen jedoch unbedingt detaillierte eGFR- und Albuminurie-Werte angegeben werden.
War dieser Befund nicht schon bekannt? Nicht genau. Obwohl mehrere Studien ähnliche Ergebnisse berichtet haben, darunter Metaanalysen von über 1 Million Teilnehmern an der Allgemeinbevölkerung und Hochrisikokohortenstudien [4, 5, 6, 7], haben alle Löcher für uns hinterlassen.
Einige frühere Studien kombinierten UACR- und Teststreifen-Proteinurie-Daten, sodass die Albuminurie-Kategorien nicht mit den KDIGO-Kategorien übereinstimmten. [5, 8, 9] Zwei der oben genannten Metaanalysen berichteten über Ergebnisse unter Verwendung von eGFR-Kategorien, die nicht mit KDIGO übereinstimmten [4, 6], während Daten aus der ADVANCE-Studie keine Personen mit eGFR <30 ml / min / 1, 73 umfassten m 2. [10] In einer weiteren Metaanalyse wurden eGFRs <60 ml / min / 1, 73 m 2 bewertet, ohne alle eGFR-Kategorien einzeln zu berücksichtigen. [11]
In all diesen Studien wurde eGFR entweder anhand eines einzelnen Werts bewertet oder in der Studie wurde nicht angegeben, ob niedrige eGFR-Werte mindestens 90 Tage später mit einem zweiten Test bestätigt wurden. Da die Verwendung eines einzelnen eGFR die CKD um mehr als das Doppelte überschätzt [12], ist ein Validierungstest unerlässlich, um eine Fehlklassifizierung zu vermeiden. Wir waren daher der Ansicht, dass unsere Studie einzigartig und in einem hochrangigen Journal veröffentlicht werden sollte.
Veröffentlichung
Glauben Sie mir, wir haben es versucht.
Wir haben ein Anschreiben geschrieben, in dem beschrieben wird, warum wir der Ansicht sind, dass unser Manuskript neue, bisher unbekannte Ergebnisse liefert, und mit einer hochwirksamen Zeitschrift für Allgemeinmedizin begonnen. Wir wurden jedoch ohne Überprüfung oder Erklärung abgelehnt. Wir haben das gleiche Schicksal mit zwei Fachzeitschriften für Diabetes, einer Zeitschrift für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und zwei Fachzeitschriften für Nephrologie erlebt.
Unterwegs spekulierten wir, dass trotz unseres Anschreibens die Neuheit unserer Arbeit nicht durchkam, und schrieben das Abstract neu, um die Neuheit besser hervorzuheben. Wir haben es mit einem anderen Diabetes-Journal versucht, und obwohl wir erneut ohne Überprüfung abgelehnt wurden, lieferte der Herausgeber eine Begründung und kommentierte, dass die Daten "im Grunde genommen bestätigend" für das Bekannte seien.
Insgesamt wurde unser Artikel von sieben Zeitschriften ohne Überprüfung abgelehnt, vermutlich weil die Herausgeber die Ergebnisse nicht für neu hielten. Schließlich schickte ein Diabetes-Fachjournal das Manuskript zur Überprüfung, und wir mussten noch auf die Kritik an "mangelnder Neuheit" reagieren, bevor das Papier endgültig angenommen wurde.
Ich freue mich, berichten zu können, dass die Studie jetzt veröffentlicht wird [13], und wir sind dem Journal of Diabetes und seinen Komplikationen dafür dankbar.
Fazit
Von der Geburt der Idee bis zur Annahme des Manuskripts war dies ziemlich typisch für das, was zuvor mit meinen Beobachtungsstudien in der Diabetes-Epidemiologie geschehen ist. Manchmal laufen die Analysen reibungsloser ab, und manchmal erfolgt die Veröffentlichung leichter. Es kann gleichzeitig langweilig und aufregend sein.
Ich hoffe, dass die Leser im Namen meiner Mitautoren die Bedeutung und Neuheit unserer Ergebnisse erkennen und dies als einen bedeutenden Beitrag zur Literatur betrachten.
