2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Natrium-Glucose-Cotransporter 2 (SGLT2) -Hemmer sind eine relativ neue Klasse von Antihyperglykämika, die den Blutzucker senken, indem sie die Glukoseausscheidung im Urin verbessern. [1] Dieser Wirkungsmechanismus sowie die relativ bescheidene HbA1c-Reduktion bei Verwendung als Second-Line-Wirkstoff ließen einige Kliniker unterfordert.
Ab 2015 wurden jedoch in kardiovaskulären Outcome-Studien zum Nachweis der Sicherheit kardiovaskuläre Vorteile - insbesondere bei Herzinsuffizienz - sowie eine Verringerung der Albuminurie und ein Anstieg der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) berichtet. [2]
Die wissenschaftlichen Sitzungen der American Heart Association (AHA) 2018 umfassten Überprüfungen vorhandener Daten und aufregende neue Ergebnisse klinischer Studien zu den Vorteilen von SGLT2-Inhibitoren.
Das metabolische Gesicht der Herzinsuffizienz
Das Sonntagnachmittagssymposium "Das metabolische Gesicht der Herzinsuffizienz" wurde von Experten präsentiert, die sich mit den derzeit bekannten SGLT2-Inhibitoren und den anderen neueren Klassen von Antihypeglykämika - Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) -Hemmern und Glucagon-ähnlichen - befassten Peptid 1 (GLP-1) -Rezeptoragonisten.
Dr. Eugene Braunwald gab einen Überblick über die positiven Auswirkungen von SGLT2-Inhibitoren auf Diabetes, Herzinsuffizienz und Nierenfunktionsstörungen. Die EMPA-REG OUTCOME-Studie war die erste, die über kardiovaskuläre Vorteile berichtete und mit Empagliflozin eine 14% ige Risikoreduktion des primären kombinierten Ergebnisses erzielte. [3] Das Ergebnis war auf eine 38% ige Verringerung des Todes aufgrund kardiovaskulärer Ursachen zurückzuführen, ohne signifikante Unterschiede beim nicht tödlichen Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Der andere wichtige Befund war eine Verringerung des Risikos für Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz um 35%.
Eine anschließende gepoolte Analyse von Phase-3-Studien mit Empagliflozin zeigte eine signifikante Verringerung des Verhältnisses von Albumin zu Kreatinin im Urin (UACR). [4] Zwei Jahre später berichtete das CANVAS-Programm über eine 14% ige Verringerung des gleichen primären Ergebnisses mit Canagliflozin, eine 33% ige Verringerung der Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz und ein um 27% geringeres Risiko für das Fortschreiten der Albuminurie. Das Risiko für das kombinierte Ergebnis einer 40% igen Reduktion von eGFR, einer Nierenersatztherapie oder eines Todes aufgrund von Nierenursachen wurde um 40% reduziert. [5]
Ein späterer Bericht von CANVAS deutete auf eine Verlangsamung des eGFR-Rückgangs bei denjenigen hin, die nach dem Zufallsprinzip Canagliflozin zugewiesen wurden. [6] Sowohl EMPA-REG als auch CANVAS wurden bei Patienten mit Diabetes durchgeführt, die eine atherosklerotische Erkrankung festgestellt hatten oder auf andere Weise ein hohes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen hatten.
Dr. Subodh Verma überprüfte weiter kardiovaskuläre Outcome-Studien mit SGLT2-Inhibitoren sowie mit DPP-4-Inhibitoren und GLP-1-Rezeptoragonisten. Insgesamt lieferten DPP-4-Inhibitoren keinen kardiovaskulären Nutzen und führten zu gemischten Ergebnissen bei Herzinsuffizienz.
GLP-1-Rezeptoragonisten können einen gewissen kardiovaskulären Nutzen bieten, obwohl Verma darauf hinwies, dass der Nutzen eher auf Analoga von menschlichem GLP-1 als auf Exendin-basierte oder DPP-4-resistente Analoga beschränkt sein könnte. Er bemerkte auch, dass die Verringerung der wichtigsten kardiovaskulären Ereignisse mit SGLT2-Inhibitoren auf Patienten mit Diabetes beschränkt war, die eine kardiovaskuläre Erkrankung festgestellt hatten.
In der DECLARE-TIMI 58-Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen mit Dapagliflozin, an der Patienten teilnahmen, bei denen ein Risiko bestand, bei denen jedoch keine kardiovaskuläre Erkrankung festgestellt wurde, wurde kein Nutzen (oder Schaden) für das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse festgestellt. [7] Wie EMPA-REG und CANVAS zeigte DECLARE-TIMI 58 jedoch eine signifikante Verringerung des Risikos für Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz (27%) und des Risikos für das Nierenkomposit (24%). Eine Metaanalyse dieser drei Studien wurde gleichzeitig mit den AHA Scientific Sessions 2018 veröffentlicht. [2]
EMPA-HEART erklärt die Vorteile
Obwohl in den Behandlungsarmen der drei Studien zu SGLT2-Inhibitoren Blutdrucksenkungen und Gewichtsverlust beobachtet wurden, reichten sie nicht aus, um die Ergebnisse zu erklären. Daher war der Mechanismus, durch den diese Studien ihre Vorteile bei Herzinsuffizienz und Mortalität erreichten, nicht klar.
In einer bahnbrechenden klinischen Studiensitzung wurde die EMPA-HEART-Studie [8] einem überfüllten Haus vorgestellt. Das Ziel der randomisierten kontrollierten Studie war es, die Auswirkungen von Empagliflozin (n = 49) gegenüber Placebo (n = 48) auf den linksventrikulären Umbau über 6 Monate bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit oder ohne vorherige Herzinsuffizienz zu untersuchen. Alle Teilnehmer hatten eine kardiovaskuläre Erkrankung (dh eine vorherige Koronarrevaskularisation oder eine Vorgeschichte eines Myokardinfarkts), eine normale Nierenfunktion (eGFR ≥ 60 ml / min / 1, 73 m 2) und eine linksventrikuläre (LV) Ejektionsfraktion (EF) von mindestens 30 festgestellt %. Die meisten Teilnehmer waren Männer (93%).
Das primäre Ergebnis war eine Änderung des LV-Massenindex gegenüber dem Ausgangswert. Nach statistischer Anpassung erreichte die Empagliflozin-Gruppe mit Placebo (P = 0, 01) eine Verringerung des LV-Massenindex um 2, 6 g / m 2 gegenüber -0, 01 g / m 2, wobei die größte Verbesserung bei Patienten mit einem LV-Massenindex von> 60 g auftrat / m 2.
Zusätzlich hatte die Behandlungsgruppe eine Änderung des systolischen Blutdrucks von -7, 9 mm Hg gegenüber -0, 7 mm Hg (P = 0, 003), einen Anstieg des Hämatokrits (2, 4% gegenüber 0, 4%, P = 0, 006) und eine Verbesserung in LVEF, wenn auch nicht signifikant (2, 2% gegenüber -0, 01%, P = 0, 07).
Es ist bemerkenswert, dass diese Effekte über einen Follow-up von nur 6 Monaten beobachtet wurden. Andererseits wirft das kurze Follow-up die Frage auf, ob die Auswirkungen aufrechterhalten werden könnten oder ob sie sich über längere Zeiträume weiter trennen würden.
In jedem Fall lieferte die Studie die erste mechanistische Erklärung für die günstigen Vorteile von Herzinsuffizienz und kardiovaskulärem Tod, die in den Studien zu kardiovaskulären Ergebnissen von EMPA-REG OUTCOME, CANVAS Program und DECLARE-TIMI 58 beobachtet wurden.
Weitere wichtige Studien zu SGLT2-Inhibitoren sind im Gange. Insbesondere wird im Jahr 2020 berichtet, ob diese Wirkstoffe Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalte und kardiovaskuläre Todesfälle bei Patienten ohne Diabetes mit konservierter oder reduzierter Ejektionsfraktion reduzieren können. Eine weitere große Studie, in der der Nierennutzen von SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit und ohne Diabetes untersucht wurde, wurde ebenfalls untersucht angekündigt. Die Ära der SGLT2-Inhibitoren könnte tatsächlich vor uns liegen.
