2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Ein Großteil des Fokus auf Diabetes-Komplikationen konzentriert sich auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen und chronische Nierenerkrankungen. Ein schnell auftauchendes Untersuchungsgebiet ist jedoch die Assoziation von Diabetes mit Lebererkrankungen - insbesondere der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) und ihrer fortschreitenden Form, der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH)).
Obwohl eine Reihe vielversprechender Therapien für NASH in Vorbereitung sind, sind die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten begrenzt. Was ist die klinische Belastung von NASH, insbesondere in Bezug auf Diabetes, und was kann dagegen getan werden?
NASH und Diabetes
NAFLD ist die weltweit häufigste chronische Lebererkrankung mit einer weltweiten und US-amerikanischen Prävalenz von etwa 25% und mindestens 60% bis 70% bei Menschen mit Diabetes. Obwohl NAFLD relativ gutartig sein kann, kann NASH zu Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom führen und schließlich eine Lebertransplantation erforderlich machen.
Nur etwa 10% der Allgemeinbevölkerung mit NAFLD haben NASH, aber dieser Anteil steigt bei Vorhandensein von Diabetes oder metabolischem Syndrom dramatisch an. In einer kürzlich durchgeführten Studie mit 215 Patienten mit metabolischem Syndrom und abnormalen Leberenzymwerten, bei denen eine Leberbiopsie durchgeführt wurde, hatten 59% NASH im Vergleich zu 97% der 136 Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes.
Die Last der NASH
Bis zu 25% der Patienten mit NASH entwickeln eine Zirrhose oder ein hepatozelluläres Karzinom, aber dieser Anteil wäre zweifellos höher, wenn nicht das konkurrierende Mortalitätsrisiko besteht. Obwohl die leberbedingte Mortalität bei Patienten mit NASH höher ist als bei Patienten mit NAFLD oder der Allgemeinbevölkerung, ist die häufigste Todesursache sowohl bei NASH als auch bei NAFLD eine Herz-Kreislauf-Erkrankung. Dies ist angesichts der starken Assoziation zwischen NAFLD / NASH und kardiometabolischen Risikofaktoren nicht überraschend.
Neben Fettleibigkeit ist die hohe Prävalenz des metabolischen Syndroms und seiner Komponenten bei Patienten mit NASH seit langem bekannt. Eine Metaanalyse ergab, dass 41% der Patienten mit NASH an Hypertriglyceridämie, 68% an Hypertonie, 72% an Dyslipidämie und 44% an Diabetes litten, was auf eine noch höhere Prävalenz von Hyperglykämie hinweist, wenn Patienten mit eingeschränkter Nüchternglukose oder beeinträchtigter Glukosetoleranz aufgetreten waren in der Kategorie Diabetes enthalten.
Das Vorhandensein von Typ-2-Diabetes beeinflusst die Beziehung zwischen NAFLD / NASH und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Eine relativ kleine Studie zeigte, dass NAFLD unabhängig mit kardiovaskulären Erkrankungen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes assoziiert ist, und eine bevölkerungsbasierte Studie legte nahe, dass der Einfluss von NAFLD auf kardiovaskuläre Ereignisse nach Berücksichtigung von Diabetes, Bluthochdruck und Dyslipidämie minimiert wurde.
Eine andere Studie fand einen abgestuften Zusammenhang zwischen dem Fibrosespiegel (bestimmt durch Magnetresonanzelastographie) und dem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (bestimmt durch den Framingham-Risiko-Score) sowie eine signifikant höhere Verkalkung der Koronararterien bei hohen Fibrosespiegeln bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Darüber hinaus wurde NASH mit chronischen Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht, was natürlich für Patienten mit Diabetes von großer Bedeutung ist.
Identifizierung von NASH bei Diabetes
Obwohl eine Studie darauf hinwies, dass praktisch alle Patienten mit Diabetes an NASH leiden, haben andere Studien niedrigere - wenn auch immer noch hohe - Raten bei Patienten mit Diabetes festgestellt. Die Leberbiopsie ist der Goldstandard für die Diagnose von NASH, weist jedoch schwerwiegende Einschränkungen auf und ist nicht nur kostspielig. Viele Kliniker verlassen sich auf erhöhte Leberenzymwerte als erste Indikation für NASH. Diese Testergebnisse sind jedoch bei bis zu 80% der Patienten normal und können daher nicht als verlässlich angesehen werden. Leberenzymwerte sind jedoch häufig in den vielen Fibrose-Scores enthalten, die aus verschiedenen Sätzen klinischer Parameter geschätzt werden können.
Ultraschall wird häufig zur Identifizierung von NASH verwendet, und Fortschritte in der Bildgebung haben uns den FibroScan beschert, obwohl die Testergebnisse bei Patienten mit Diabetes weniger gültig sind. Der Punkt ist, dass es nicht-invasive Optionen zur Identifizierung von verdächtigem NASH gibt, die dazu beitragen können, den Bedarf an Biopsien zu verringern.
Behandlungen
NASH und NAFLD wurden lange übersehen, auch weil ihnen spezifische Behandlungen fehlen. Wie bei anderen Krankheiten im Zusammenhang mit Fettleibigkeit wird ein Gewichtsverlust dringend empfohlen, ist jedoch schwer zu erreichen. NASH ist stark mit Insulinresistenz assoziiert, daher könnten Insulinsensibilisatoren ein logischer Ansatz sein. Dies war die Grundlage für die gerade veröffentlichte randomisierte Studie mit Pioglitazon mit Vitamin E, einer dreiarmigen Untersuchung (Vitamin E, Vitamin E plus Pioglitazon oder Placebo) bei Patienten mit Diabetes und biopsie-nachgewiesenem NASH.
Nach 18 Monaten zeigten 54% der Kombinationstherapiegruppe eine Verringerung der NAFLD-Aktivität (gegenüber 19% in der Placebogruppe) und signifikante Verbesserungen bei Steatose, Entzündung und Ballonbildung. Es gab jedoch keine Verbesserung der Fibrose und die mittlere Gewichtszunahme betrug nach 18 Monaten 5, 7 kg. Obwohl Pioglitazon möglicherweise besser ist als gar keine Behandlung, ist es nicht die Antwort auf das wachsende NASH-Problem.
Am Horizont
Pharma- und Biotechnologieunternehmen arbeiten fieberhaft an Therapien für NASH. Es wird erwartet, dass 2019 oder 2020 vier Medikamente in Phase-3-Studien veröffentlicht werden, von denen eines negative Ergebnisse hatte. Der Konsens der Experten ist, dass die Komplexität von NASH wahrscheinlich eine Kombinationstherapie mit mehr als einem Wirkmechanismus erfordert, sodass Wirkstoffe, die als Monotherapien in Phase-3-Studien nicht erfolgreich sind, möglicherweise immer noch eine Rolle spielen.
Eine Vielzahl anderer Produkte befindet sich in Phase-2-Studien. Innerhalb von 10 Jahren könnten 10 oder mehr NASH-Therapien auf dem Markt sein. Inzwischen erinnert NASH im Zusammenhang mit Diabetes an chronische Nierenerkrankungen. Weder hat krankheitsspezifische Behandlungen, aber beide tragen zur krankheitsspezifischen und kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei. Auch ohne verfügbare Behandlungen ist es wichtig, NASH und NAFLD zu diagnostizieren und das Fortschreiten zu überwachen, während wir alles tun, um die damit verbundenen übermäßigen Risiken zu mindern.
Gregory A. Nichols, PhD, ist ein angesehener Forscher am Kaiser Permanente Center for Health Research, wo er reale Evidenzstudien zur Epidemiologie und Belastung durch Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und damit verbundene Komplikationen durchführt. Er hat mehr als 130 Publikationen und ist seit 2006 Medscape-Mitarbeiter.
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