2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
SAN FRANCISCO - Der einmal wöchentlich injizierbare glucagonähnliche Peptid-1 (GLP-1) -Agonist Dulaglutid (Trulicity, Lilly) zur Behandlung von Typ-2-Diabetes hat das Risiko schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) im REWIND-Herz-Kreislauf signifikant verringert (CV) Outcomes-Studie, hauptsächlich durch Reduzierung des Schlaganfallrisikos.
Nachdem die wichtigsten Ergebnisse Ende letzten Jahres veröffentlicht worden waren, wurden die vollständigen Daten hier auf den wissenschaftlichen Sitzungen der American Diabetes Association (ADA) 2019 vom Studienleiter Hertzel Gerstein, MD, Professor für Medizin an der McMaster University und Hamilton Health Sciences, Ontario, Kanada, vorgestellt und gleichzeitig im Lancet veröffentlicht, zusammen mit einer explorativen Analyse der Nierenergebnisse.
"Die REWIND-Studie war eine ehrgeizige Studie, in der die Auswirkungen von Dulaglutid auf Menschen mit Typ-2-Diabetes mit und ohne vorherige Herz-Kreislauf-Erkrankung (CVD) abschließend untersucht wurden", sagte Gerstein. "Die Verringerung der CV-Ereignisse, die bei einer Vielzahl von Menschen mit Diabetes beobachtet wurden, unabhängig von Geschlecht, CVD-Ausgangswert, Alter oder HbA 1c- Spiegel, ist überzeugend", fügte er hinzu.
In einem begleitenden Leitartikel, der ebenfalls im Lancet veröffentlicht wurde, schreiben Dr. med. Subodh Verma, Dr. med. David Mazer und Dr. med. Vlado Perkovic von der University of Toronto, Ontario, Kanada: "Das Ausmaß des Nutzens für das Komposit Das CV-Ergebnis (12%) war bescheiden und zahlenmäßig niedriger als das in den positiven GLP-1-Agonistenstudien - LEADER, SUSTAIN-6 und HARMONY - beobachtete, stimmte jedoch mit der Gesamteffektgröße aus einer Metaanalyse aller vorherigen GLP überein -1-Rezeptoragonistenversuche."
Sie unterstreichen jedoch die Tatsache, dass sich die in REWIND untersuchte Bevölkerung etwas unterscheidet.
"Im Vergleich zu früheren Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten hatten Personen, die in die REWIND-Studie einbezogen wurden, ein geringeres Risiko für CV-Ereignisse."
"Die Studie umfasste nach unserem Kenntnisstand die bislang größte Kohorte für Primärprävention und zeigte keine Heterogenität in der Wirksamkeit im Vergleich zu Patienten mit etablierter atherosklerotischer Gefäßerkrankung."
Und "die REWIND-Studie hatte unseres Wissens die längste Nachbeobachtungszeit (5, 4 Jahre), den höchsten Frauenanteil (46%) und den niedrigsten mittleren HbA 1c- Ausgangswert (7, 2%) sowie eine überdurchschnittlich gute Wirksamkeit Hintergrundtherapie, die ähnlich wie andere GLP-1-Rezeptoragonistenstudien unabhängig von der Grundglykämie, der Dauer des Diabetes und dem Gewicht war ", beobachten sie.
Sophia Zoungas, MD von der Monash University, Melbourne, Australien, die unabhängige Kommentatorin der REWIND-Ergebnisse auf der Konferenz war, sagte: "REWIND ergänzt und erweitert die Evidenz, dass mittel- oder langwirksame GLP-1-Rezeptoragonisten, insbesondere Dulaglutid, sind dem Standard der Behandlung von MACE überlegen, auch bei Menschen mit CV-Risikofaktoren."
"Es gibt einen milden Hinweis darauf, dass wir die Vorteile eines Myokardinfarkts in der Primärprävention nicht sehen, wie wir in den etablierten CV-Ergebnisstudien zur Sekundärprävention beobachtet haben, und dies könnte weitere Analysen erfordern", betonte Zoungas.
In der Tat sagen Varma, Mazer und Perkovic: "Das primäre Ergebnis schien größtenteils von einer Verringerung des Schlaganfalls getrieben zu sein; ein Trend, der auch bei Semaglutid in SUSTAIN-6 beobachtet wurde."
Zoungas fuhr fort: "Wir priorisieren die Therapie [bei Typ-2-Diabetes] basierend auf etablierter CVD, Komorbiditäten und anderen wichtigen Parametern. Jetzt können sich die Richtlinien weiter ändern, um die Behandlung basierend auf CV-Risikofaktoren zu priorisieren, und wir benötigen möglicherweise Empfehlungen für atherosklerotische CVD oder CV-Risikofaktoren benötigen einen mittel- oder langwirksamen GLP-1-Rezeptor mit nachgewiesenem CV-Nutzen."
Und in Zukunft sagte sie: "Wir möchten vielleicht prüfen, ob GLP-1-Rezeptoragonisten mit nachgewiesenen CV-Vorteilen in erster Linie bei Lifestyle-Interventionen eingesetzt werden sollten und Metformin beiseite schieben sollten."
"Gibt es auch einen zusätzlichen Nutzen durch die Kombination von CV-Nutzen-Wirkstoffen - also GLP-1-Agonisten mit SGLT2-Inhibitoren [zum Beispiel] - und wenn ja, in welchen Populationen? Sind diese GLP-1-Agonisten wirklich krankheitsmodifizierend?"
Varma, Mazer und Perkovic haben ähnliche Gedanken: "Wenn wir die aufkeimenden Pumpen-, Rohr- und Filterkomplikationen von Diabetes reduzieren wollen, müssen wir die klinische Trägheit überwinden und diese krankheitsmodifizierenden Therapien frühzeitig und vorzugsweise in Kombination anwenden Der REWIND-Prozess ist in dieser Hinsicht ein starkes Argument."
Die REWIND-Studie wurde entwickelt, um zu bewerten, ob Dulaglutid in Bezug auf die CV-Ergebnisse sicher ist, wenn es gemäß den Leitlinien der US-amerikanischen Food and Drug Administration von 2008 zum bestehenden Diabetes-Medikamentenschema der Teilnehmer, die alle an Typ-2-Diabetes litten, hinzugefügt wird.
Nur 31% der Teilnehmer hatten eine CVD festgestellt, und neben dem Durchschnittsalter der Patienten von 66 Jahren ist die Bevölkerung repräsentativ für Patienten, die in der klinischen Praxis beobachtet wurden, betonten die Forscher.
Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde in 24 Ländern durchgeführt und umfasste 9901 Erwachsene mit einer mittleren Diabetesdauer von 10, 5 Jahren.
Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip (1: 1) einer wöchentlichen subkutanen Injektion von Dulaglutid (1, 5 mg) oder Placebo zusätzlich zu ihren anderen Diabetesmedikamenten zugeordnet und mindestens alle 6 Monate auf CV und andere schwerwiegende klinische Ergebnisse hin untersucht.
Das primäre Ergebnis war das erste Auftreten des zusammengesetzten Endpunkts eines nicht tödlichen Myokardinfarkts, eines nicht tödlichen Schlaganfalls oder des Todes aufgrund von CV-Ursachen (einschließlich unbekannter Ursachen), der in der zu behandelnden Bevölkerung bewertet wurde.
Die sekundären Ergebnisse umfassten jede Komponente des primären zusammengesetzten CV-Ergebnisses, ein zusammengesetztes klinisches mikrovaskuläres Ergebnis, einschließlich Netzhaut- oder Nierenerkrankungen, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt oder einen dringenden Herzinsuffizienzbesuch erfordert, und Gesamtmortalität.
Das primäre zusammengesetzte Ergebnis trat bei 594 Patienten (12, 0%) in der Dulaglutidgruppe und bei 663 Patienten (13, 4%) in der Placebogruppe bei einer Risikominderung von 0, 88 (95% CI, 0, 79 - 0, 99; P = 0, 026) auf. Gerstein berichtete, dass dies über Untergruppen hinweg konsistent war.
Alle drei Komponenten des primären MACE-Endpunkts zeigten eine signifikante Reduktion mit Dulaglutid im Vergleich zu Placebo, einschließlich CV-Tod (HR 0, 91; 95% CI 0, 78 - 1, 06) und nicht tödlichem Herzinfarkt (HR 0, 96; 95% CI 0, 79 - 1, 16). mit dem stärksten Effekt bei nicht tödlichem Schlaganfall (HR 0, 76; 95% CI 0, 61 - 0, 95).
Es wurde kein Unterschied zwischen den Gruppen bei der Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz festgestellt.
Es wurde auch festgestellt, dass Dulaglutid das Gewicht geringfügig um etwa 1, 5 kg (P = 0, 0001) und den systolischen Blutdruck um 1, 7 mmHg (P = 0, 0001) verringert.
Unerwünschte Ereignisse für Dulaglutid stimmten mit der Klasse der GLP-1-Rezeptoragonisten überein - gastrointestinale unerwünschte Ereignisse traten bei 47, 4% der Dulaglutid-Patienten im Vergleich zu 34, 1% der Placebo-Patienten auf (P <0, 0001). Die Inzidenz schwerwiegender gastrointestinaler unerwünschter Ereignisse war jedoch in beiden Gruppen gleich (2, 4%), berichtete Gerstein.
Helen Colhoun, MD, Universität von Edinburgh, UK, präsentierte die explorative Analyse der Nierenergebnisse von REWIND, die als separater Artikel im Lancet veröffentlicht wurde.
Die Nierenergebnisse waren sekundäre Endpunkte von REWIND und bestanden aus einem zusammengesetzten mikrovaskulären Ergebnis, definiert als das erste Auftreten einer neuen Makroalbuminurie (Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin> 33, 9 mg / mmol), einem anhaltenden Rückgang der geschätzten glomerulären Filtrationsrate von ≥ 30% vom Ausgangswert oder chronische Nierenersatztherapie.
Das zusammengesetzte mikrovaskuläre Ergebnis trat bei 17, 1% der Teilnehmer der Dulaglutid-Gruppe und 19, 6% der Teilnehmer der Placebo-Gruppe auf (HR 0, 85; 95% CI 0, 77 - 0, 93; P = 0, 0004), berichtete Colhoun.
"Diese Analysen legen nahe, dass die Verwendung von Dulaglutid zur Senkung der Glukosekonzentration bei Menschen mit Typ-2-Diabetes wahrscheinlich zusätzliche Vorteile für die Nieren bringt", sagen die Autoren der Nierenanalyse.
"Es gab keinen signifikanten Unterschied bei unerwünschten Nierenereignissen zwischen den Gruppen mit einer Hazard Ratio von 0, 9 [P = 0, 46]", fügte Colhoun hinzu.
Für GLP-1-Agonisten wurden fünf frühere CV-Outcome-Studien durchgeführt: Lixisenatid (ELIXA; n = 6068), Albiglutid (HARMONY Outcomes; n = 9463), Liraglutid (LEADER; n = 9340), injizierbares Semaglutid (SUSTAIN-6; n = 3297) und lang wirkendes Exenatid (EXSCEL; n = 14.752).
Die Teilnehmer an diesen Studien hatten entweder alle zuvor CVD (ELIXA- und HARMONY-Ergebnisse) oder die überwiegende Mehrheit zwischen 73% und 83% (LEADER, SUSTAIN-6 und EXSCEL). Das Follow-up in diesen Studien lag zwischen 1, 6 und 3, 8 Jahren.
Drei dieser Studien waren positiv - LEADER, SUSTAIN-6 und HARMONY mit Hazard Ratios für die primären CV-Ergebnisse von 0, 87 mit Liraglutid in LEADER, 0, 74 mit Semaglutid in SUSTAIN-6 und 0, 78 mit Albiglutid in HARMONY.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass GLP-1-Agonisten möglicherweise nur die CV-Ergebnisse bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und früherer CVD reduzieren.
Jetzt liefert REWIND jedoch Beweise dafür, dass dies auch in einer Primärpräventionspopulation der Fall ist.
Wie von Varma, Mazer und Perkovic beobachtet: "Wir haben jetzt Beweise aus den Studien DECLARE-TIMI 58 und REWIND, dass SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-Rezeptoragonisten selbst in der Primärprävention eine CV-Überlegenheit bieten; SGLT2-Inhibitoren verhindern Herzinsuffizienz und GLP- 1 Rezeptoragonisten, die atherosklerotische Ereignisse verhindern und beide möglicherweise Nierenschutz bieten."
Basierend auf diesen Endergebnissen weisen Gerstein und Mitautoren darauf hin, dass "Dulaglutid für die Behandlung der Blutzuckerkontrolle bei Menschen mittleren Alters und älteren Menschen mit Typ-2-Diabetes mit früheren CVD- oder CV-Risikofaktoren in Betracht gezogen werden könnte".
Gerstein hat den Lehrstuhl des McMaster-Sanofi Population Health Institute für Diabetesforschung und -pflege inne. Er berichtet über Forschungsstipendien von Eli Lilly, AstraZeneca, Merck, Novo Nordisk und Sanofi; Referentenhonorare von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk und Sanofi; und Beratungsgebühren von Abbott, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck, Novo Nordisk, Janssen, Sanofi, Kowa und Cirius. Colhoun berichtet über Forschungsstipendien von Eli Lilly, AstraZeneca, Regeneron, Pfizer, Roche, Sanofi und Novo Nordisk; Sprecher Honorare von Eli Lilly und Regeneron; Beratungsgebühren von Eli Lilly, Novartis, Regeneron, Sanofi und Novo Nordisk; und Anteile an Bayer und Roche. Verma hat einen Tier 1 Canada Research Chair für Herz-Kreislauf-Chirurgie inne. und Berichte, die Forschungsstipendien oder Honorare von Amgen, AstraZeneca, Bayer Healthcare, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi, Servier und Valeant erhalten und außerdem Präsident des kanadischen medizinischen und chirurgischen Wissens sind Forschungsgruppe Übersetzung. Er erhielt Honorare von Amgen, Boehringer Ingelheim und Octapharma. Perkovic erhält Forschungsunterstützung vom australischen National Health and Medical Research Council und ist Mitglied in Lenkungsausschüssen für AbbVie, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Janssen und Pfizer. und ist Mitglied von Beiräten oder hat bei wissenschaftlichen Sitzungen für AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Metavant, Mitsubishi Tanabe, gesprochen. Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Pharmalink, Relypsa, Retrophin, Roche, Sanofi, Servier, Tricida, Vifor und Vitae. Zoungas berichtet über Beiräte und Bildungstreffen für AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, MSD, Novo Nordisk und Sanofi.
Wissenschaftliche Sitzungen der ADA 2019. Präsentiert am 9. Juni 2019.
Lanzette. Online veröffentlicht am 9. Juni 2019. Hauptergebnisse, Sondierungsanalyse, Editorial
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