2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
VANCOUVER, Kanada - Ein kürzlich aufgetretener Anstieg der mit Aflibercept verbundenen Entzündungen (Eylea, Regeneron) hat das Sehvermögen vieler Patienten beeinträchtigt und Forscher am Kopf kratzen lassen.
"Es geht um einige Leute", sagte Dr. Philip Ferrone von Long Island Vitreoretinal Consultants in New York.
Von Mai 2017 bis Februar 2018 wurden der American Society of Retina Specialists (ASRS) 143 Fälle von Entzündungen im Zusammenhang mit Aflibercept gemeldet, sagte er hier auf der Jahrestagung der Gruppe. In 13% dieser Fälle verloren die Patienten mindestens zwei Sichtlinien.
Berichte über Entzündungen sind zurückgegangen, seit viele der Spritzen, die Regeneron für das Problem verantwortlich gemacht hat, zurückgezogen wurden, aber nicht alle Fälle können diesen Spritzen zugeschrieben werden.
Die Forscher machen sich Sorgen, weil sie nicht erklären können, wie die Spritzen das Problem verursacht hätten oder warum Entzündungen bei Aflibercept häufiger auftreten als bei anderen VEGF-Inhibitoren (Vascular Endothelial Growth Factor), die auf die gleiche Weise verwendet werden.
Das ASRS verschickte Fragebögen an Ärzte, die nach Aflibercept-Injektionen über Entzündungen berichteten, und erhielt Antworten zu 102 Fällen (98 Patienten).
In zehn der von Entzündungen betroffenen Augen (zehn Patienten) waren die Kulturen positiv für Endophthalmitis. Bei den anderen 92 Augen (88 Patienten) betrug die mittlere Zeit bis zum Auftreten der Symptome 2, 3 Tage nach der Injektion.
| Tabelle. Gemeldete Symptome und Behandlungen | ||
| Details der gemeldeten Fälle | Prozent der Patienten | |
|---|---|---|
|
Entzündung |
||
| Vorderkammer | 13 | |
| Glaskammer | 22 | |
| Beide Kammern | 65 | |
|
Symptome |
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| Verschwommene Sicht | 95 | |
| Floater | 66 | |
| Nonsevere Schmerz | 36 | |
| Starke Schmerzen | 8 | |
| Photophobie | 21 | |
|
Behandlung |
||
| Steroide | 93 | |
| Intravitreale Antibiotika | 21 | |
| Vitrektomie | 2 | |
Die mittlere Sehschärfe vor der Injektion betrug 20/45. Nachdem sich eine Entzündung entwickelt hatte, fiel diese auf 20/104, erholte sich jedoch bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 34 Tagen auf 20/52.
Nur wenige Patienten hatten eine Bindehautinjektion, eine Chemose, ein Hornhautödem, keratische Niederschläge, Hypopyon oder Fibrin. "Wenn jemand diese Ergebnisse vorlegt, kann dies dazu führen, dass man mehr an infektiöse Endophthalmitis denkt", sagte Ferrone.
Gibt es etwas an Aflibercept selbst, das Entzündungen verursachen könnte? Regeneron konnte "keinen Zusammenhang zwischen Eylea und der Rate intraokularer Entzündungen feststellen", heißt es in einer Pressemitteilung des Unternehmens.
Das Unternehmen hat jedoch eine Verbindung zwischen bestimmten Chargen von Spritzen, die in Kits mit Fläschchen mit Aflibercept verpackt sind, und den Entzündungsfällen gefunden, sagte Daren Kwok, ein Sprecher des Unternehmens.
"Es scheint mit Spritzen verbunden zu sein. Das Ziel war es, alles aus der Verteilung zu entfernen, und seitdem ist [Entzündung] auf ein historisches Niveau zurückgekehrt", sagte Kwok gegenüber Medscape Medical News.
Diese Erklärung erklärt jedoch nicht, dass die Häufigkeit von Entzündungen bei Aflibercept höher ist als bei anderen intravitrealen Arzneimitteln, sagte Dr. med. Geoffrey Emerson, Vorsitzender des ASRS-Ausschusses für Forschung und Sicherheit im Therapeutikum.
Von den unerwünschten Ereignissen, die dem ASRS in den letzten 2 Jahren gemeldet wurden - die meisten davon sind entzündliche Reaktionen -, waren 82% mit Aflibercept assoziiert, 14% mit Bevacizumab (Avastin, Genentech) und 4% mit allen anderen Arzneimitteln, berichtete Emerson.
Laut der jüngsten ASRS-Umfrage wird Aflibercept jedoch nur von 16, 4% der amerikanischen Ärzte als Erstlinien-VEGF-Hemmung bei neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration eingesetzt, während Bevacizumab von 70, 2% angewendet wird.
In ihrer Analyse stellten Ferrone und seine Kollegen fest, dass nur 68% der Fälle mit den vier von Regeneron identifizierten Partien in Zusammenhang standen.
Die Chargennummern von 29 Kits waren mit Entzündungen verbunden, aber bei 14 Augen verwendeten die Kliniker Spritzen, die nicht aus diesen Kits stammten. "Die Ätiologie bleibt unklar und könnte in den meisten Fällen multifaktoriell sein", sagte Ferrone.
Die Entzündung kann mit patientenspezifischen Faktoren in Verbindung gebracht werden, wie z. B. einer Uveitis in der Vorgeschichte, der Immunogenität des Arzneimittels selbst, der Kontamination von Medikamenten und Verunreinigungen, die von der Spritze in das Vehikel eingeführt werden. "Niemand weiß wirklich mit Sicherheit, dass es an den Spritzen liegt, basierend auf den verfügbaren Daten", sagte er.
Eine separate Studie über sechs Fälle von Entzündung im Zusammenhang mit Aflibercept wurde von Dr. Gustavo Barreto de Melo vom Hospital de Olhos de Sergipe in Aracaju, Brasilien, vorgestellt.
Laborstudien deuten darauf hin, dass das Spritzen von Spritzen zur Klärung der Luft möglicherweise zur Aggregation von Siliziumöltröpfchen geführt hat, erklärte er.
Es ist jedoch unklar, ob diese kleine Serie mit Spritzen eines anderen Herstellers einen Einfluss auf die Fälle in den USA hat, sagte Ferrone.
Becton Dickinson, der die Spritzen in den Regeneron-Kits herstellte, hat dem ASRS mitgeteilt, dass ihm keine Probleme mit den Spritzen bekannt sind, fügte er hinzu.
Der amerikanische Cluster wird von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) verfolgt, sagte Dr. Wiley Chambers, Direktor der Abteilung für Antiinfektiva und Augenheilkunde bei der FDA.
Keine der für intravitreale Injektionen verwendeten Spritzen sei für diesen Zweck hergestellt worden, erklärte er. Obwohl Studien gezeigt haben, dass sie für die intravitreale Anwendung im Allgemeinen sicher sind, berücksichtigen die Hersteller dies nicht. "Wir sind ein kleiner Teil der Benutzer von Spritzen", bemerkte Chambers. "Alle Änderungen, die sie vornehmen, sind für die größere Bevölkerung bestimmt, und das ist ein Problem."
Die amerikanischen Fälle sind umso verblüffender, als 18 Patienten am selben Tag in beiden Augen Aflibercept erhielten, aber nur vier in beiden Augen Reaktionen zeigten, sagte Ferrone. Und für drei dieser vier Spritzen hatten die beiden verwendeten Spritzen die gleichen Chargennummern.
Es ist unklar, welche Rolle die Kommunikation von ASRS und Regeneron im Muster der Berichte gespielt hat. Am 2. Oktober 2017 beschrieb ein ASRS-Bulletin eine Zunahme der Entzündung mit VEGF-Inhibitoren und forderte die Ärzte auf, solche Fälle zu melden. Diese Warnung wurde sorgfältig formuliert, damit sie nicht auf Aflibercept aufmerksam machte, doch die meisten der folgenden Berichte waren mit Aflibercept verbunden, sagte Emerson.
Zwei nachfolgende Bulletins - am 13. Oktober 2017 und am 2. Januar 2018 - machten ASRS-Mitglieder auf Entzündungen aufmerksam, die speziell mit Aflibercept verbunden sind. Am 28. Februar 2018 teilte ein Schreiben von Regeneron mit, dass die Verteilung der Spritzen, die als mit der Gruppe von Entzündungsfällen assoziiert angesehen wurden, eingestellt worden sei, und empfahl den Ärzten, die Verwendung von Spritzen aus Kits mit den folgenden Chargennummern einzustellen: 8148200076, 8148200090, 8148200092 8148200093, 8148200094, 8148200095, 8148200104 und 8148200105.
"Es gibt immer zu wenig Berichterstattung", sagte Emerson gegenüber Medscape Medical News. "Und dann, nachdem wir eine Warnung gesendet haben, gibt es wahrscheinlich weniger Unterberichte. Es ist also verwirrend. Sind die Berichte spitz, weil wir etwas gesagt haben, oder nimmt der Cluster tatsächlich zu? Es ist auch verwirrend, weil zwischen den beiden Clustern ein gibt Grundrate der Entzündung."
Die in der Literatur angegebene Grundentzündungsrate mit Aflibercept beträgt 0, 00% bis 0, 55%, sagte Ferrone; Die von Regeneron gemeldete Schätzung beträgt 0, 012%.
Der Rückgang der Berichte könnte eine echte Verringerung der Inzidenz oder einen Rückgang der Wachsamkeit widerspiegeln, sagte Ferrone.
Sowohl er als auch Emerson forderten die Ärzte auf, weiterhin Berichte über die ASRS-Seite für unerwünschte Ereignisse, die FDA und Regeneron einzureichen.
"Wir versuchen, ein hohes Maß an Überwachung aufrechtzuerhalten", sagte Ferrone gegenüber Medscape Medical News.
Ferrone berichtet über finanzielle Beziehungen zu Alcon, Allergan, ArcticDx, Genentech, ArticDx, Regeneron RegenxBio und Samsung. Emerson und Barreto de Melo haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Jahrestagung 2018 der American Society of Retina Specialists (ASRS). Präsentiert am 23. Juli 2018 (Ferrone) und am 21. Juli 2018 (Barreto de Melo).
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