2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
25. August 2010 - Dies ist ein "großer Fortschritt bei der Behandlung von metastasiertem Melanom".
So beschreiben 2 Melanomexperten neu veröffentlichte Daten zum Prüfpräparat PLX4032 (Plexxikon / Roche) - obwohl die Daten aus einer Phase-1-Studie stammen.
Keiran Smalley, PhD, und Vernon Sondak, MD, vom Moffitt Cancer Center in Tampa, Florida, weisen in einem Leitartikel in der Ausgabe vom 26. August des New England Journal of Medicine darauf hin, der die Ergebnisse der Phase-1-Studie begleitet dass es noch keine progressionsfreien Überlebens- oder Gesamtüberlebensdaten für den neuen Wirkstoff gibt.
Nichtsdestotrotz waren die Reaktionen der Behandlung auf das tägliche orale Mittel sehr inspirierend.
"Bemerkenswerte 81% der Patienten, deren Melanome eine aktivierende Mutation in BRAF aufwiesen, sprachen auf die Behandlung an", schreiben die Redakteure über die Phase-1-Studie zur Dosissteigerung von PLX4032, dem neuen BRAF-Kinase-Inhibitor.
Dieser Prozentsatz bezieht sich auf 26 von 32 Melanompatienten mit einer BRAF-Mutation, deren Tumoren um 30% oder mehr schrumpften und daher gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST) entweder teilweise oder vollständig ansprachen.
Die Behandlung des metastasierten Melanoms kann für einen erheblichen Prozentsatz der Patienten individualisiert werden
Der leitende Studienautor Keith Flaherty, MD, vom Massachusetts General Hospital Cancer Center in Boston, und seine Mitautoren beschreiben die Studienergebnisse in ihrer Beschreibung zurückhaltend und nennen sie "ermutigend".
Aber die Redakteure sind überschwänglich.
"Diese Ergebnisse stellen einen großen Durchbruch dar und liefern den Beweis für das Prinzip, dass die Behandlung des metastasierten Melanoms für einen erheblichen Prozentsatz der Patienten individualisiert werden kann", schreibt Dr. Smalley und Sondak.
Nicht für alle Melanompatienten
Nicht alle Melanompatienten sprechen auf PLX4032 an. Die Antworten hängen vom Mutationsstatus der Patienten ab, beachten Sie sowohl die Redakteure als auch die Autoren der Studie.
Nur Melanompatienten mit BRAF-Mutationen - und nicht solche mit Melanomen, die das Wildtyp-BRAF tragen - sprechen auf die Behandlung an.
Etwa 50% der Melanome weisen eine aktivierende Mutation in BRAF, Dr. Smalley und Sondak berichten.
Spezifische molekulare Veränderungen wie die BRAF-Mutation treiben die Proliferation von Melanomen an, schreiben Dr. Flaherty und seine Mitautoren.
Melanome können nun durch diese molekularen Veränderungen "charakterisiert" werden, fügen sie hinzu.
Zusätzlich zu BRAF-Mutationen können Melanome durch Mutationen im KIT (dem v-kit Hardy-Zuckerman 4-Katzen-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog) charakterisiert und gesteuert werden. Jüngste Phase-2-Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Imatinib bei 33% des relativ "geringen Anteils von Melanomen", die durch Mutationen im KIT verursacht werden, eine Regression induzieren kann, beobachten Dr. Flaherty und seine Mitautoren.
Einige der neu veröffentlichten Daten zu PLX4032 wurden erstmals auf dem Treffen der American Society for Clinical Oncology (ASCO) im Jahr 2009 vorgestellt, wie von Medscape Medical News berichtet.
Bei ASCO erklärte ein anderer Melanomexperte, dass PLX4032 ein Fortschritt bei Therapeutika gegen BRAF ist.
Dieses Mittel wurde entwickelt, um die onkogen mutierte Form von BRAF spezifisch zu blockieren
"Andere haben versucht, Kinase-Inhibitoren zu verwenden, um das BRAF-Gen zu blockieren. Dieses Mittel wurde entwickelt, um die onkogen mutierte Form von BRAF spezifisch zu blockieren", sagte David Fisher, MD, PhD, unter Bezugnahme auf die V600E-Mutation.
Dr. Fisher ist ebenfalls vom Massachusetts General Hospital Cancer Center, war jedoch nicht an der Studie beteiligt, die begonnen wurde, als Dr. Flaherty noch an der University of Pennsylvania war.
Weitere Daten zu PLX4032 sind unterwegs. Derzeit läuft eine Phase-2-Studie mit Patienten, bei denen die Behandlung mit von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassenen Arzneimitteln fehlgeschlagen ist. In einer Phase-3-Studie, in der PLX4032 und Dacarbazin verglichen werden, werden derzeit Patienten eingeschlossen.
Nebenwirkungen und Widerstand
Die Phase-I-Studie umfasste Kohorten zur Dosissteigerung und Dosisverlängerung. In jedem Fall erhielten die Patienten zweimal täglich Dosen des Wirkstoffs.
In die Dosis-Eskalations-Kohorte wurden insgesamt 55 Patienten (49 hatten Melanome; 6 hatten andere Krebsarten) eingeschlossen.
Unter den 55 Patienten befanden sich 16 Patienten mit Melanom, deren Tumoren die V600E-BRAF-Mutation trugen und die zweimal täglich 240 mg oder mehr PLX4032 erhielten. Zehn der 16 hatten eine teilweise Antwort und einer eine vollständige Antwort.
In der Dosisverlängerungskohorte wurde für 32 Patienten eine empfohlene Dosis von PLX4032 (960 mg zweimal täglich) festgelegt. Das primäre Ziel war die Bestimmung der Rücklaufquote; Die Rate von 81% ist oben angegeben.
Insgesamt hat PLX4032 eine "mäßige" Toxizität, sagen die Redakteure. Die wichtigsten dosislimitierenden Nebenwirkungen waren Hautausschlag (Grad 2 oder 3), Müdigkeit und Arthralgie.
Ein weiteres unerwünschtes Ereignis ereignete sich jedoch "etwas unerwartet", bemerken die Redakteure. Bei 8 Patienten in der Dosis-Eskalations-Kohorte (15%) und bei 10 Patienten in der Dosis-Verlängerungs-Kohorte (31%) entwickelten sich kutane Plattenepithelkarzinome, hauptsächlich vom Typ Keratoakanthom.
Die Autoren der Studie gehen auf diesen Befund ein und sagen: "Normalerweise sind Plattenepithelkarzinome vom Typ Keratoakanthom gut differenzierte Tumoren mit sehr geringem invasivem Potenzial und ohne metastatisches Potenzial."
Arzneimittelresistenz scheint auch bei PLX4032 ein Problem zu sein, betonen die Redakteure.
"Die beeindruckenden Reaktionen, die Flaherty und Kollegen in der Studie gesehen haben, halten nicht unbedingt über längere Zeiträume an", stellen sie fest.
Die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens wird auf 7 Monate geschätzt (dies wurde noch nicht abgeschlossen).
"Dieses Muster der anfänglichen Reaktion und der eventuellen Resistenz ähnelt dem bei einer gezielten Therapie bei anderen Tumoren", schreiben die Redakteure.
Dennoch ist die erste Antwort "sehr zuverlässig", sagte Dr. Flaherty bei ASCO im Jahr 2009 und hat sich jetzt erneut wiederholt.
"Eines der Dinge, die diese Ergebnisse wirklich bemerkenswert machen, ist, dass dieses Medikament so zuverlässig wirkt", sagte er in einer Presseerklärung. "Patienten, bei denen Symptome wie Schmerzen und Müdigkeit aufgetreten sind, fühlen sich innerhalb einer Woche nach Beginn der Behandlung besser, was ihnen eine viel bessere Lebensqualität verleiht."
Die Studie wurde von Plexxikon und Roche Pharmaceuticals gesponsert, die das Studienmedikament bereitstellten. Dr. Flaherty berichtet als Berater von Plexxikon und Hoffman-LaRoche; Einige seiner Mitautoren sind Mitarbeiter von Hoffmann-La Roche und Plexxikon Inc. Dr. Fisher hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
N Engl J Med. 2010; 363: 809 - 819, 876 - 879.
