2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Dr. Virginia Hebl, MD: Grüße. Ich bin Dr. Virginia Hebl, fortgeschrittene Herzinsuffizienz und Transplantationsstipendiatin an der Mayo Clinic. Während des heutigen Podcasts zu Mayo Clinic Talks werden wir neuartige Therapien zur Vorbeugung von Vaskulopathie nach Herztransplantation diskutieren. Zu mir gesellt sich mein Kollege Dr. Sudhir Kushwaha, Professor für Medizin und Direktor des Herztransplantationsprogramms der Mayo Clinic. Willkommen, Dr. Kushwaha.
Dr. Sudhir S. Kushwaha, MD: Vielen Dank, Virginia. Es ist gut, hier zu sein, und das ist ein Thema, an dem ich mich schon lange sehr interessiert habe und das Mayo meiner Meinung nach in bedeutender Weise zur medizinischen Literatur und zum Fachgebiet im Allgemeinen beigetragen hat.
Dr. Hebl: Wir freuen uns, dass Sie hier sind und Ihre Erkenntnisse hören, wenn es Ihnen nichts ausmacht, die Grundlagen der Herz-Allotransplantat-Vaskulopathie nach einer Herztransplantation zu behandeln.
Dr. Kushwaha: Nun, Herztransplantationen gibt es seit ungefähr 48 Jahren. Sie würden denken, wenn Sie jemandem, der an einer schweren Herzkrankheit leidet - einer schweren Herzinsuffizienz - ein neues Herz zufügen, würde dieses Herz bei ausreichender Immunsuppression viele, viele Jahre halten. Das ist leider nicht der Fall. Wenn wir uns die Überlebensstatistik ansehen, können wir sehen, dass das Überleben von 10 Jahren bei Patienten, die sich einer Herztransplantation unterziehen, etwa 60% beträgt. Wir sprechen also von einem 60-jährigen 10-Jahres-Überleben. Wenn wir das auf 15 Jahre verlängern, sprechen wir von einem Überleben von 40%. Es gibt nur sehr wenige Patienten, die länger als 20 Jahre nach einer Herztransplantation leben. [1]
Zwischen dem Zeitraum von 10 und 20 Jahren stellen wir also eine erhöhte Sterblichkeitsrate fest. Die Hauptursache für diese Mortalität ist dieser Krankheitsprozess, der als Herz-Allotransplantat-Vaskulopathie bezeichnet wird und im Grunde eine beschleunigte Form der Koronarerkrankung ist, die das transplantierte Herz betrifft.
Die Gründe für die Entwicklung einer Vaskulopathie sind vielfältig, aber vor allem wird angenommen, dass es sich um einen Immunprozess handelt. In sehr vereinfachenden Worten, obwohl wir eine sehr gute Immunsuppression haben, befindet sich dieses Herz - wenn es nach einer Transplantation eingesetzt wird - in einem Zustand eines chronischen, niedriggradigen Immunangriffs, und das fördert diese beschleunigte Koronarerkrankung. Es zeichnet sich durch zwei Hauptmerkmale aus: Eines ist die Intimahyperplasie, die das gesamte Herzkranzgefäß betrifft, und das andere ist ein Element der Hypertrophie der glatten Muskulatur. Diese beiden Prozesse sehen wir, wenn wir unter die Lupe nehmen. Im Gegensatz zu fokalen Erkrankungen, die wir als traditionelle Koronarerkrankungen bezeichnen können, bei denen fokale Läsionen, lipidreiche Plaques und Plaque-Rupturen auftreten, ist [Vaskulopathie] ein diffuser Krankheitsprozess, weshalb sie so schwer zu behandeln ist.
Dr. Hebl: Wie kommt es zum Tod eines Patienten?
Dr. Kushwaha: Nun, was am Ende passiert, ist, dass wir im Laufe der Zeit eine fortschreitende Verengung der Herzkranzgefäße beobachten können, und dies ist einer der Gründe, warum wir jährliche Angiogramme erstellen, um diesen Patienten zu folgen. Wir vergleichen Angiogramme von einem Jahr zum nächsten. In unserem Programm bei Mayo führen wir auch einen intravaskulären Ultraschall, kurz IVUS, durch, bei dem wir das Gefäß von innen mit Ultraschall betrachten. Dies gibt uns eine Vorstellung vom Grad der Intimaverdickung, der im Inneren des Gefäßes auftritt Schiff. Wenn wir Fortschritte sehen, gibt uns dies Anlass zur Sorge, und wir folgen diesem Patienten genauer.
Die Art und Weise, wie sich dies auf das Ergebnis auswirkt, besteht darin, dass sich das Gefäß so stark verengt, dass es verstopft, und dass der Patient dann möglicherweise eine Verschlechterung der Herzfunktion oder einen akuten Myokardinfarkt und im Grunde ein Versagen des transplantierten Herzens entwickelt. [Das kann] letztendlich zum Tod führen, es sei denn, der Patient kann rechtzeitig erneut transplantiert werden.
Dr. Hebl: Ich verstehe. Was sind also die möglichen Ansätze, um diesen Prozess zu verhindern oder zu verlangsamen?
Dr. Kushwaha: Nun, wie ich bereits sagte, handelt es sich um einen multifaktoriellen Prozess, und viele der traditionellen Risikofaktoren für Erkrankungen der Herzkranzgefäße gelten ebenfalls. Zum Beispiel versuchen wir, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, die auch ziemlich häufig ist (manchmal als Folge der Steroide, die Patienten einnehmen), sowie hohen Blutzucker und Diabetes zu behandeln. Bei all den traditionellen Risikofaktoren arbeiten wir auch hart daran, sie zu kontrollieren. Aber selbst die Kontrolle dieser Faktoren reicht nicht aus. [2]
Was wir bei Mayo getan haben, ist ein Programm, bei dem wir ein Medikament namens Sirolimus verwenden. Dies ist ein Säugetierziel des Rapamycin (mTOR) -Inhibitors, der ein starkes antiproliferatives Medikament ist und nachweislich die Intimalproliferation hemmt und verlangsamt, was eines der Kennzeichen des Krankheitsprozesses ist. Einige von Ihnen wissen vielleicht, dass dieses Medikament in dem mit Sirolimus beschichteten Stent verwendet wird, der genau aus diesem Grund in der interventionellen Therapie eingesetzt wird. Eines der Hauptprobleme bei der Stenttherapie bei Erkrankungen der Herzkranzgefäße war, dass wir eine gewisse Intimahyperplasie und Stentrestenose sehen. Die Verwendung von Sirolimus am Stent verhinderte dies.
[Sirolimus ist also] ein starkes Immunsuppressivum. Es verlangsamt die Intimahyperplasie und verzögert so den Prozess der Entwicklung von Vaskulopathien. Dies war der Hauptansatz, den wir gewählt haben, um diesen Prozess zu verlangsamen, das Leben der Patienten zu verlängern und die Lebensdauer des transplantierten Spenderherzens zu verlängern.
Dr. Hebl: Gibt es noch andere Vorteile einer Immunsuppression auf Sirolimus-Basis?
Dr. Kushwaha: Nun, es ist ein interessantes Medikament, weil es in der Kategorie der sogenannten "Zellzyklus-Inhibitoren" liegt und es hier in den USA wirklich nur zwei kommerzielle Medikamente in dieser Kategorie gibt. Einer ist Sirolimus und der andere ist Everolimus, ein Derivat von Sirolimus. [3] Sie werden von zwei verschiedenen Firmen hergestellt. Wir haben uns hier eher an Sirolimus gehalten, weil es das erste war, das verfügbar war.
Es gibt einige andere Vorteile dieses Medikaments. Da es ein Zellzyklus-Inhibitor ist, hemmt es die Zellaktivität und -proliferation auf vielen verschiedenen Ebenen. Wie Sie wissen, ist eines der anderen Probleme der Situation nach der Transplantation eine erhöhte Neigung zu Krebs, da das Immunsystem unterdrückt ist. Auch hier wird die Fähigkeit des Immunsystems, sich entwickelnde aberrante Krebszellen abzuwehren oder damit umzugehen, unterdrückt. Die häufigste Art von Krebs, die wir sehen, ist ein Krankheitsprozess, der als posttransplantierte lymphomatöse Krankheit oder kurz PTLD bezeichnet wird. Dies ist im Grunde ein B-Zell-Lymphom, das überall auftreten kann und eine der anderen Ursachen für die Langzeitmortalität nach einer Transplantation ist. Alle Organtransplantationen sind diesem Prozess ausgesetzt. Nun scheint es, dass die Verwendung von Sirolimus aufgrund seiner antiproliferativen Tendenzen die Fähigkeit von PTLD-ähnlichen Zellen zur Proliferation stark verlangsamt wird; und es gibt heute eine Menge Grundlagenforschung, um dies zu unterstützen, aber es gibt auch neue klinische Daten. [4] Wenn wir uns die PTLD-Raten in unserem Programm im Vergleich zu anderen Programmen ansehen, sehen wir, dass die PTLD-Rate signifikant niedriger ist. Das ist also ein großer Vorteil.
Es gibt zwei weitere [Vorteile der Sirolimus-Behandlung], die ich erwähnen möchte. Eine davon ist die Tatsache, dass Nierenerkrankungen ebenfalls stark abgeschwächt sind. Eines der Probleme nach einer Herztransplantation besteht darin, dass die Verwendung traditioneller Immunsuppressions- oder Calcineurin-Inhibitor-Medikamente wie Cyclosporin oder Tacrolimus im Laufe der Zeit erhebliche Nierenschäden verursacht. Als wir diese Daten vor ungefähr 10 Jahren betrachteten, bevor wir Sirolimus in größerem Umfang verwendeten, stellten wir fest, dass ungefähr 10% unserer Patientenpopulation entweder auf einer Warteliste für Nierentransplantationen standen und sich nach einer Herztransplantation einer Nierentransplantation unterzogen hatten. oder wurden dialysiert. Der größte Teil dieses Nierenversagens ist auf die Toxizität der Medikamente zurückzuführen. Sirolimus beeinflusst die Nieren nicht wie Calcineurin-Hemmer, so dass wir nicht die gleiche Art von Nieren-Nebenwirkung sehen. [5] Das ist der große Vorteil des Medikaments, da die Nierenfunktion der Patienten nur dann stabil bleibt, wenn sie Sirolimus vertragen.
Die andere Beobachtung, die wir gemacht haben und die ich sehr interessant finde, ist, dass die linksventrikuläre Hypertrophie nach der Behandlung mit Sirolimus abnimmt. [6] Wenn Sie ein transplantiertes Herz nehmen, wird das Herz offensichtlich vom Spender explantiert. es geht in einer kardioplegischen Lösung in Eis; und dann wird es in den Empfänger gelegt. In diesem Prozess treten ziemlich viele Zellschäden auf, die wir als Reperfusionsverletzung bezeichnen. Darüber hinaus kann es je nach Todesart des Spenders zu einer durch Katecholamin verursachten Verletzung gekommen sein, insbesondere wenn eine traumatische Hirnverletzung vorliegt. Damit das Spenderherz bereits zu Beginn des Prozesses Kompromisse eingeht.
Wie reagiert das Herz darauf? Sobald wir einige der Mechanismen für akute Verletzungen untersucht haben, stellen wir fest, dass eine Tendenz zur linksventrikulären Hypertrophie besteht. Die linksventrikuläre Hypertrophie führt nach einer Herztransplantation zu einer gewissen diastolischen Dysfunktion. Das Herz ist also nicht ganz so effizient wie ein normales einheimisches Herz, und viele Patienten berichten davon. Wir sehen es, wenn wir Belastungstests durchführen, dass die Belastbarkeit der meisten Herztransplantationsempfänger im Vergleich zu Nichttransplantationspatienten verringert ist, obwohl sie ansonsten möglicherweise fit sind. [7]
Eine der anderen Beobachtungen, die wir im Laufe der Jahre gemacht haben, ist, dass wir, wenn wir die linksventrikuläre Hypertrophie und die linksventrikuläre Masse im transplantierten Herzen betrachten, bei Patienten, die Sirolimus erhalten, ihre LV-Masse nach der Umstellung auf Sirolimus von abnehmen die Calcineurin-Inhibitoren. Und so sehen wir auch eine Verbesserung der indirekten Maßnahmen der diastolischen Dysfunktion. Ich denke, das ist ein weiterer Vorteil in Bezug auf die langfristige Lebensqualität und die Überlebensfähigkeit. Wir sehen also eine Verbesserung der Nierenfunktion. Wir sehen eine Verbesserung der linksventrikulären Hypertrophie und implizit auch eine Verbesserung der diastolischen Funktionsparameter.
Dr. Hebl: Sie geben zwingende Gründe an, um Patienten nach der Transplantation mit Sirolimus zu behandeln. Ist es allgemein gut verträglich?
Dr. Kushwaha: Nun, ich würde sagen, dass es von etwa 70% bis 80% der Patienten ziemlich gut vertragen wird. Es gibt einige Nebenwirkungen. Alle diese Medikamente - all diese immunsuppressiven Medikamente - haben ein Nebenwirkungsprofil, das ziemlich beeindruckend ist, wie Sie aus der Arbeit im Programm wissen. Wir sehen auch Nebenwirkungen von Calcineurin-Inhibitoren, aber die Nebenwirkungen bei einigen Patienten [unter Sirolimus] sind besonders schlimm und können es nicht tolerieren. Ich würde also sagen, dass es eine kleine Kohorte von Patienten gibt, die wirklich intolerant sind, und diese Nebenwirkungen sind meistens gastrointestinale Nebenwirkungen. Einige Patienten können Mundgeschwüre bekommen, die schwer zu behandeln sind, und [eine weitere] Hauptnebenwirkung ist das periphere Ödem. Wir versuchen mit ihnen zu arbeiten. Wir versuchen, uns zurückzuziehen, wenn wir diese Nebenwirkungen sehen, und versuchen, sie zu einem späteren Zeitpunkt und in einer niedrigeren Dosis wieder einzuführen, um zu sehen, ob wir sie umgehen können, aber es gibt einige Patienten in unserem Programm, die das Medikament wirklich nicht vertragen können, und Wir müssen zurück zu Calcineurin-Inhibitoren gehen.
Dr. Hebl: Verwenden andere Organtransplantationsprogramme Sirolimus?
Dr. Kushwaha: Nun, das ist eine gute Frage. Als das Medikament Ende der neunziger Jahre zum ersten Mal auf den Markt kam, wurde es für Nierentransplantationen und Lebertransplantationen verwendet. Ich denke, es gab multizentrische Studien, aber es wurde nicht allgemein bevorzugt, weil das Medikament nicht richtig verstanden wurde. In den Nierentransplantationsstudien, die es gibt, gab es eine hohe Rate des Wundabbaus, da es sich, wie ich bereits erwähnte, um ein antiproliferatives Medikament handelt.
[Sirolimus] beeinträchtigt auch die Wundheilung. Wenn wir über Nebenwirkungen sprechen, sollten Sie sich dessen bewusst sein: Wenn ein Patient eine größere Operation benötigt, heilen die Wunden bei Sirolimus im Vergleich zur Standard-Immunsuppression nicht so gut.
Ich komme hier ein bisschen aus der Bahn, aber wenn wir einen Patienten haben, der zum Beispiel eine elektive Operation benötigt, werden wir diesen Patienten für diesen Zeitraum zurückschalten - normalerweise für 3 bis 4 Wochen vor der elektiven Operation. Wenn alle Wunden verheilt sind, konvertieren wir den Patienten anschließend wieder [zu Sirolimus].
Der andere interessante Aspekt, der im Zusammenhang mit der Allotransplantat-Vaskulopathie diskutiert werden sollte, ist, dass wir hier eine Reihe kombinierter Organtransplantationen durchführen, insbesondere Herz und Leber. Was wir vor einiger Zeit bemerkt haben, ist, dass die kombinierten Herz / Leber-Patienten nicht viel Vaskulopathie zu entwickeln scheinen. Ihre IVUS-Daten zeigen, wenn wir sie untersuchen, sehr wenig Intimalproliferation. Es scheint also, dass die Leber eine schützende Wirkung hat. Der Mechanismus besteht wahrscheinlich darin, dass er zirkulierende Antikörper aus dem Kreislauf entfernt. Auf diese Weise wird der Grad des Immunangriffs auf das transplantierte Herz verringert.
Als wir diese Daten betrachteten und die Standard-Herztransplantation allein mit der kombinierten Herz / Leber-Transplantation verglichen, stellten wir fest, dass das kombinierte Herz / Leber-Programm nahezu vollständig frei von Allotransplantat-Vaskulopathie war. [8] Es stärkt die Immunätiologie der Krankheit und hat uns ein besseres Verständnis dafür gegeben, dass Antikörper-vermittelte Prozesse wahrscheinlich auch die Vaskulopathie beeinflussen. Ich denke, es hat uns auch ermöglicht, auf diesen neueren Ansatz der kombinierten Organtransplantation für hochsensibilisierte Patienten hinzuarbeiten Patienten mit sehr hohen Konzentrationen an zirkulierenden Antikörpern, bei denen wir diese kombinierte Operation durchgeführt haben, aber zuerst die Leber einsetzen, um zu versuchen, die zirkulierenden Antikörper zu "wischen", wenn Sie so wollen.
Es ist nicht ungewöhnlich, dass besonders weibliche Patienten, die auf Herztransplantation untersucht werden, einen relativ hohen Gehalt an zirkulierenden Antikörpern aufweisen, insbesondere wenn sie Kinder hatten. Dies ist also ein Ansatz, bei dem, wenn der Patient ebenfalls an einer Lebererkrankung leidet, die Möglichkeit besteht, dem Patienten geeignete Organe zuzuführen, da wir die Leber fast wie einen Schwamm verwenden können, um diese zirkulierenden Antikörper zu entfernen. Ich hoffe das war hilfreich.
Dr. Hebl: Ja, das sind faszinierende Erkenntnisse. Vielen Dank, Dr. Kushwaha, und vielen Dank an unsere Zuhörer, die Mayo Clinic Talks auf theheart.org auf Medscape besucht haben.
Dr. Kushwaha: Danke, Virginia.
