2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Dieses Transkript wurde aus Gründen der Übersichtlichkeit bearbeitet.
Robert F. Storey, BSc, BM, DM: Hallo. Ich bin Rob Storey und Dirk Sibbing, einer der Hauptforscher in der ISAR-REACT 5-Studie. [1] Dirk, vielleicht könnten Sie uns etwas über das Studiendesign und seine Ergebnisse erzählen.
ISAR-REACT 5-Studie
Dirk Sibbing, MD, MHBA: Danke, Rob, dass Sie mich hier haben. Eine offene Frage zu den potenten Thrombozytenaggregationshemmern Prasugrel und Ticagrelor: Welches ist besser? Die Debatten dauern seit Jahren an. Die ISAR-REACT 5-Studie war eine von Forschern initiierte multizentrische Studie, in der versucht wurde, diese Frage bei 4018 Patienten zu beantworten, die randomisiert Ticagrelor (n = 2012) oder Prasugrel (n = 2006) erhielten. Es war eine All-Comer-Studie für Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS).
Alle Ermittler führten den Prozess mit der Annahme durch, dass Ticagrelor der Gewinner sein könnte.
Die Studie umfasste sowohl STEMI-Patienten (ST-Segment Elevation Myocardial Infarction) als auch Nicht-STEMI-Patienten und hatte im Vergleich zu anderen Studien wie PLATO [2] ein geplantes invasives Management für Patienten. Aus diesem Grund erhielten fast alle Patienten eine Katheterlaboruntersuchung und etwa 85% eine perkutane Koronarintervention (PCI). Die Studie sollte die Überlegenheit von Ticagrelor in Bezug auf den Endpunkt zeigen, bei dem es sich um eine kombinierte Inzidenz von Tod und leichtem Schlaganfall 1 Jahr nach der Randomisierung handelte. Und wenn Sie nach starken Wirkstoffen suchen, müssen Sie natürlich auch nach Blutungen suchen. Der wichtigste sekundäre Endpunkt waren schwerwiegende Blutungsereignisse, die gemäß den Kriterien des BARC (Bleeding Academic Research Consortium) definiert wurden.
Alle Ermittler führten den Prozess mit der Annahme durch, dass Ticagrelor der Gewinner sein könnte. Dies basierte auf PLATO und der Strategie hinter Ticagrelor, die eine Vorbehandlung für Nicht-STEMI- und STEMI-Patienten impliziert. Die Studie war nicht nur ein Vergleich von Prasugrel und Ticagrelor, sondern auch eine Strategiestudie zur Vorbehandlung, da sie eine Vorbehandlung für alle Patienten und speziell für Nicht-STEMI-Patienten umfasste. Wenn Sie die Möglichkeit haben, sich vorbehandeln zu lassen, haben Sie natürlich die Möglichkeit, den periprozeduralen MI und andere Dinge zu reduzieren. Zusammengenommen hofften wir auf Überlegenheit, aber wir fanden das genaue Gegenteil.
Tatsächlich fanden wir Überlegenheit für Prasugrel. Wir sahen eine Ereignisrate von 9% im Ticagrelor-Arm und 6, 9% im Prasugrel-Arm. Dies war statistisch signifikant. Beim Vergleich der beiden Gruppen von 2, 4% ergab sich eine absolute Risikominderung, was einer zu behandelnden Zahl von 42 entspricht. Bei Blutungen konnten wir keinen Unterschied feststellen. Dieser Unterschied im primären Endpunkt wurde hauptsächlich durch MI und Stentthrombose verursacht. Ich denke, wir müssen die Ergebnisse so nehmen, wie sie sind.
Ergebnisse stimmen nicht mit früheren Studien überein - warum?
Storey: Ich werde Sie in einigen Punkten herausfordern. Dies war eine offene Studie. Die Patienten kamen mit einem Kliniker ins Katheterlabor, der wusste, welche Strategie angewendet worden war. Und einige der Patienten, die nach dem Zufallsprinzip zu Prasugrel randomisiert wurden, erhielten es nicht wirklich, ich denke, weil sie ins Katheterlabor kamen und beschlossen wurde, es nicht zu verwenden.
Diese Studie zeigte Ergebnisse, die nicht mit den viel größeren Doppelblindstudien übereinstimmen. PLATO zeigte eine Überlegenheit von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel, die über 12 Monate progressiv war. TRITON-TIMI 38 [3] zeigte auch eine Überlegenheit von Prasugrel gegenüber Clopidogrel, obwohl es Probleme mit den Belastungsschemata gibt, die Clopidogrel möglicherweise benachteiligt haben. Und auch bei Prasugrel gab es in der TRILOGY ACS [4] -Studie keinen Vorteil gegenüber Clopidogrel. Es ist wirklich schwierig, dies alles zusammenzubringen und die ISAR-REACT 5-Ergebnisse auf der Grundlage dieser großen doppelblinden Phase-3-Studien zum Nennwert zu bringen.
Geschwister: Ihre Punkte sind gut aufgenommen und ich werde versuchen, ein wenig Licht ins Dunkel zu bringen. Wenn Sie verschiedene Agenten haben (ISAR-REACT 5 ist diesbezüglich ein Beispiel) und versuchen, Daten aus Versuchen wie PLATO oder TRITON-TIMI 38 zu extrapolieren und zu vergleichen, kann es zu Problemen kommen, und es ist immer gut, einen direkten Kontakt aufzunehmen. Kopfvergleich. Hier wurde ein Kopf-an-Kopf-Vergleich durchgeführt. Dies wäre auch für die neuartigen oralen Antikoagulanzien großartig, wenn wir dies tun könnten, aber es gibt keine Daten dazu.
Darüber hinaus war die PLATO-Studie, wie sie entworfen wurde, keine reine PCI-Studie. PLATO hatte eine signifikante Anzahl von Patienten, die sich einer konservativen Behandlung unterzogen, und eine signifikante Anzahl von Patienten, die sich einer Bypass-Operation der Koronararterien unterzogen. Dies steht im Gegensatz zu TRITON-TIMI 38, bei dem es sich tatsächlich um eine PCI-Studie handelte, wie dies bei ISAR-REACT 5 der Fall war, bei dem PCI als Erstbehandlungsstrategie entwickelt wurde. Bei der Betrachtung der PLATO-Ergebnisse stimme ich zu, dass in der Gesamtstudie ein Mortalitätsvorteil erzielt wurde. Die Ergebnisse waren wirklich überzeugend und sind es immer noch. Wenn Sie jedoch etwas tiefer eintauchen und sich die mit PCI behandelten Patienten ansehen, können Sie feststellen, dass der größte Teil oder zumindest ein erheblicher Nutzen bei den konservativ behandelten Patienten zu verzeichnen war. Wir müssen darüber nachdenken, wenn wir alle diese Studien vergleichen, abgesehen von der Tatsache, dass zwischen jetzt 15 Jahre liegen. Wir haben jetzt eine andere Behandlung. Wir haben andere Möglichkeiten. ISAR-REACT 5 ist in dieser Hinsicht sehr aktuell. Und unsere Richtlinien unterstützen PCI für die Revaskularisierung wirklich.
Zugangsunterschiede, Stentthrombose
Geschoss: Es gab eine hohe Nutzung des femoralen Zugangs, die den Vorbehandlungsansatz im Vergleich zu den aktuelleren radialen Zugangsstudien in Bezug auf Blutungsraten und Auswirkungen auf die Beendigung der Therapie benachteiligt haben könnte.
Geschwister: Die Studie begann 2013 und umfasste Patienten bis 2018. Die Praxis hat sich im Laufe der Zeit geändert. Wir alle wissen, wie sich die Richtlinien geändert haben, und wenn wir heute mit der Studie beginnen würden, wären die radialen und femoralen Raten unterschiedlich. Andererseits denke ich, dass der wichtigste Punkt, der ISAR-REACT 5 entnommen werden muss, darin besteht, dass die Wirksamkeit durch die Zugriffsseite nicht beeinträchtigt wurde. Die Blutung war betroffen, da stimme ich voll und ganz zu, und wir könnten unterschiedliche Ergebnisse sehen, wenn es sich um eine reine Radialstudie handelt. Die Wirksamkeitsergebnisse müssen jedoch reflektiert werden und hängen nicht unbedingt von der Zugriffsseite ab.
Geschoss: Ein ziemlicher Nutzen von Prasugrel gegenüber Ticagrelor in der Studie hing mit Stentthromboseraten zusammen, die in der Ticagrelor-Gruppe höher waren. Auch dies stimmt nicht ganz mit mir überein, da wir unsere zentralen Beweise für die Ticagrelor-Vorbehandlung veröffentlicht und eine enorme Verringerung der Stentthromboseraten festgestellt haben, wenn Ticagrelor von Clopidogrel weitergeht. [5] Stentthrombosen sind ein sehr seltenes Ereignis, abgesehen von hauptsächlich mit Morphin behandelten STEMI-Patienten. Wir haben jedoch dieses Problem der verzögerten Absorption erkannt, an das wir unsere Behandlung jetzt anpassen können. Waren Sie angesichts des Wissens über den Unterschied in der Stentthrombose überrascht? Natürlich haben Sie viel über die Thrombozytenfunktion und die Thrombozytenreaktivität sowie das Risiko einer Stentthrombose gearbeitet. Hätten Sie ähnliche Preise erwartet?
Geschwister: Ich hätte ähnliche Raten sowohl für Stentthrombosen als auch für MI erwartet. Wenn Sie sich die MIs ansehen, sind es auch STEMIs, die in der Ticagrelor-Gruppe signifikant höher sind. Angesichts der vorliegenden Ergebnisse müssen wir uns fragen, wie dies geschehen könnte.
Auf der einen Seite haben wir ein irreversibles Mittel wie Prasugrel und auf der anderen Seite ein reversibles Mittel wie Ticagrelor; Es kann durchaus sein, dass diese reversible Wirkungsweise für einige Patienten ein Problem sein kann, die das Medikament aus irgendeinem Grund 1, 2 oder 3 Tage lang nicht einnehmen. Wir alle wissen in der klinischen Praxis, dass dies passieren wird. Die Leute vergessen die Tablette vielleicht am Morgen und vielleicht sogar am nächsten Morgen. Vielleicht müssen wir dies weiter untersuchen. Diese Art der vorübergehenden Nichteinhaltung kann bei einigen Patienten zu Ereignissen führen.
Adhärenz
Geschoss: Die Patienten mussten für ihre eigenen Medikamente bezahlen, weil im Rahmen der Studie keine Medikamente bereitgestellt wurden. Ist das richtig?
Geschwister: Das ist richtig, ja.
Storey: Könnte es Kostenprobleme gegeben haben, die dazu geführt haben, dass Patienten versucht haben, hinsichtlich der Dosierung zu sparen?
Geschwister: Ja. Ich bin froh zu sagen, dass in Deutschland die Kosten nicht so wichtig sind, wenn das Medikament verschrieben wird. Patienten können Ticagrelor und Prasugrel in der Apotheke erhalten. Um diesen wichtigen Kommentar zu ergänzen, war die Abbruchrate in ISAR-REACT 5 vergleichsweise niedrig. Wenn Sie sich zum Beispiel THEMIS [6] ansehen, haben Sie eine Abbruchrate von etwa 20%. Wenn Sie sich GLOBAL LEADERS ansehen, [7] gab es für Ticagrelor eine Abbruchrate von etwa 20%. In ISAR-REACT 5 [liegt die Abbruchrate] leicht über 10%. Die Ermittler haben großartige Arbeit geleistet, um die Patienten auf ihren Tabletten zu halten.
Geschoss: Es gibt Erfahrung in der Verwendung von Ticagrelor. Sicherlich haben wir in meinem Zentrum im Laufe der Jahre viel Erfahrung mit der ersten Anwendung gesammelt, sodass wir wissen, wie wir mit der vorübergehenden und oft leichten Dyspnoe im Zusammenhang mit Ticagrelor umgehen können. Es gibt eine Lernkurve in Bezug auf die Verwendung und das Halten der Patienten oder das Erlernen des Wechsels, wenn dies erforderlich ist.
Geschwister: Ich stimme voll und ganz zu. Dyspnoe ist ein Problem bei Ticagrelor, aber eine Abbruchrate von etwa 10% zeigt, dass es in Ordnung ist. In Bezug auf die Leistung der Aufnahme in der Studie und den Vergleich mit anderen Studien sehe ich hier ehrlich gesagt kein wirkliches Problem. Ich denke, wir haben unsere Arbeit in dieser Hinsicht sehr gut gemacht.
Können wir diesen Ergebnissen vertrauen?
Storey: Ich werde ein wenig provokativ sein und ein Gegenargument machen. Aufgrund einiger Designprobleme und des offenen Charakters der Studie ist dies in Bezug auf die zeitgenössische Praxis hypothesenbildend und würde möglicherweise eine größere und vorzugsweise verblindete Studie erfordern, um die Wirksamkeit der Wirkstoffe wirklich zu vergleichen.
Geschwister: Aber in dieser Studie mit mehr als 4000 Patienten haben wir nur sehr wenige Patienten durch Nachsorge verloren, die Einhaltung der Behandlung war ausgezeichnet, und der kombinierte Endpunkt von Tod und leichtem Schlaganfall führte zu einem relativen Anstieg des Risikos über 30%, denke ich das können wir nicht für selbstverständlich halten. Wir müssen es in unserer Praxis reflektieren. Ich sage nicht, dass jetzt alle ACS-Patienten Prasugrel erhalten sollten und keinem Ticagrelor verschrieben werden sollte. Aber speziell für die PCI-Kohorte, wenn Sie guten Grund haben, Prasugrel zu verschreiben, denke ich, dass die Ergebnisse der ISAR-REACT 5-Studie Ihre Strategie unterstützen.
Geschoss: Großartig. Vielen Dank, Dirk, für das tolle Gespräch. Ich bin sicher, dass diese Debatte immer weiter gehen wird und dass das Publikum seine eigene Position einnehmen wird. Vielen Dank.
Geschwister: Danke.
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