2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
PARIS - Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und stabiler koronarer Herzkrankheit überwogen die Vorteile der Zugabe von Ticagrelor (Brilinta / Brilique, AstraZeneca) zu Aspirin im Hinblick auf reduzierte ischämische Ereignisse nicht das Blutungsrisiko in der THEMIS-Studie.
Es schien jedoch einen klinischen Nettonutzen von Ticagrelor in der Untergruppe zu geben, die zuvor eine perkutane Koronarintervention (PCI) erhalten hatte - die 58% der 19.000 Patienten in der Studie ausmachte.
"Unsere Schlussfolgerung ist, dass eine sorgfältige Patientenauswahl erforderlich wäre, um festzustellen, welche Patienten von einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit Aspirin plus Ticagrelor profitieren könnten", sagte Dr. med. Deepak Bhatt, Co-Lead Investigator, Brigham und Women's Hospital, Boston, Massachusetts, gegenüber theheart.org | Medscape Kardiologie.
"Sicherlich würden Patienten mit hohem Blutungsrisiko nicht für eine Ticagrelor-Behandlung in Betracht gezogen. Für Patienten mit Diabetes und stabiler Koronarerkrankung, die ein geringes Blutungsrisiko und ein hohes ischämisches Risiko haben, könnte dies eine neue Strategie sein. Und die Ergebnisse der THEMIS-PCI Die Untergruppe schlägt vor, dass Patienten mit vorheriger PCI den Patiententyp darstellen, der davon profitieren könnte."
Die THEMIS-Studie und die THEMIS-PCI-Teilstudie wurden beide auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) 2019 vorgestellt und gleichzeitig online am 1. September im New England Journal of Medicine (NEJM) bzw. The Lancet veröffentlicht.
"In der Gruppe mit vorheriger PCI gab es eine relative Risikoreduktion von 15% beim primären ischämischen Endpunkt von CV-Tod / MI / Schlaganfall (gegenüber 10% in der Gesamtstudie) und vor allem beim vorgegebenen klinischen Endnutzen (Tod / MI) / Schlaganfall / tödliche Blutung / ICH) war in der PCI-Population im Vergleich zur Nicht-PCI-Population signifikant niedriger ", sagte Bhatt.
"Unserer Meinung nach wird die Kombination von Ticagrelor und Aspirin bei dieser Population von Diabetikern mit stabiler koronarer Herzkrankheit, die zuvor eine PCI hatten, nützlich sein."
Er stellte fest, dass bei diesen Patienten im Durchschnitt mehr als 3 Jahre vor der Aufnahme eine PCI durchgeführt worden war. "Einige Patienten waren sogar 10 oder mehr Jahre nach der PCI und der klinische Nettonutzen wurde bis zu diesem Zeitpunkt immer noch vorgeschlagen, und deshalb sprechen wir hier nicht nur kurzfristig."
Bhatt schlug vor, dass die günstigen Ergebnisse in der vorherigen PCI-Untergruppe durch die Auswahl von Patienten erklärt werden könnten, die zuvor problemlos eine duale Thrombozytenaggregationshemmung erhalten hatten.
"Wir glauben, dass die geringere Blutung, die wir bei früheren PCI-Patienten gesehen haben, vermutlich darauf zurückzuführen ist, dass sie zuvor einen Blutungsstresstest mit dualer Thrombozytenaggregationshemmung bestanden haben", sagte er. "Ein Patient, der zuvor einen PCI / Stent erhalten hat, war wahrscheinlich mindestens einige Monate zuvor einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung ausgesetzt, und vermutlich hätten sie diese ohne eine schwere Blutung gut vertragen, oder ihr Arzt hätte sie nicht in die THEMIS aufgenommen." Wenn sie jetzt wieder Ticagrelor und Aspirin ausgesetzt sind, haben sie ein geringeres Blutungsrisiko als ein Patient, der zuvor noch keine duale Thrombozytenaggregationshemmung erhalten hat, aber alle antiischämischen Vorteile erhält."
"Wir haben festgestellt, dass die Wiederaufnahme der Doppeltherapie mit Aspirin und Ticagrelor bei Diabetikern, die sich zuvor einer PCI unterzogen haben, möglicherweise eine Rolle spielt", fügte er hinzu. "Das ist eine ziemlich große Population, da Diabetiker häufig eine PCI hatten. Wir möchten jedoch bei der Patientenauswahl sehr vorsichtig sein und sicherstellen, dass sie ein geringes Blutungsrisiko haben. Wenn sie zuvor eine GI-Blutung erlitten haben oder chronische NSAIDs haben, dann würden wir es nicht tun wollen. Und wenn sie vorher noch keiner dualen Thrombozytenaggregationshemmung ausgesetzt waren, würde ich sagen, dass wir wahrscheinlich einige Jahre später nicht damit beginnen wollen."
Können diese Daten also extrapoliert werden, um die duale Thrombozytenaggregationshemmung bei Diabetikern, die kürzlich eine PCI erhalten haben, langfristig fortzusetzen?
Bhatt sagte, die Studie habe diese Frage nicht direkt angesprochen, aber "wenn ein Diabetespatient nach einer kürzlich durchgeführten PCI eine duale Thrombozytenaggregationshemmung erhält und diese ohne Blutungen gut verträgt, dann könnten sie jetzt für eine Langzeitbehandlung in Betracht gezogen werden."
Eine andere Frage ist, wie lange die Doppelbehandlung fortgesetzt werden sollte. "Der klinische Nettonutzen von Ticagrelor plus Aspirin wurde bis 10 Jahre nach PCI und ein signifikanter Nutzen bis 6 Jahre vorgeschlagen", sagte Bhatt. "Dies könnte also eine ewige Therapie bei den richtigen Patienten sein, es sei denn, sie entwickeln ein neues Blutungsrisiko."
Kommentar für theheart.org | Medscape Cardiology, Dr. Shamir Mehta, McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada, sagte: "Der in der THEMIS PCI-Untergruppe beobachtete Nutzen stimmt sehr gut mit dem überein, was wir über die langfristige duale Thrombozytenaggregationshemmung bei PCI-Patienten wissen. Wir wissen, dass dies der Fall ist Nutzen, aber das Problem ist, wie man diesen Nutzen mit dem Blutungsrisiko in Einklang bringt."
Mehta stimmte Bhatts Interpretation des wahrscheinlichen Grundes für das positive Ergebnis in der THEMIS-PCI-Population zu. "Ja, ich denke, die Studie hat wahrscheinlich eine Gruppe ausgewählt, die ein hohes ischämisches Risiko aufweist, da sie zuvor eine PCI hatte, aber bereits gezeigt hat, dass sie eine duale Thrombozytenaggregationshemmung tolerieren können."
Mehta sagte, er würde diese Kombination von Aspirin plus Ticagrelor jetzt in Betracht ziehen, insbesondere für Patienten mit höherem Risiko und komplexer Erkrankung mit geringem Blutungsrisiko.
Ein typisches Beispiel könnte ein 45- bis 50-jähriger Patient mit Diabetes und komplexen Erkrankungen sein, der sich einer PCI unterzieht, sagte er. "Ich würde jetzt eine langfristige Ticagrelor in diesem Umfeld in Betracht ziehen. Im Moment denke ich, dass dies der einfachste Weg ist, die THEMIS-PCI-Ergebnisse umzusetzen. Wenn sie in den ersten Monaten bis zu einem Jahr nicht mit der Kombination von Aspirin geblutet haben plus Ticagrelor, dann sind diese Daten ermutigend, um diese Behandlung langfristig fortzusetzen."
"Die Frage ist jetzt: Können wir das Blutungsrisiko durch Entfernen von Aspirin weiter reduzieren? Und wir werden bald Daten dazu aus der TWILIGHT-Studie haben", fügte er hinzu.
In der THEMIS-Hauptstudie wurden 19.220 Patienten mit stabiler Koronararterienerkrankung und Typ-2-Diabetes nach dem Zufallsprinzip Ticagrelor plus Aspirin oder Placebo plus Aspirin zugeordnet. Patienten mit früherem Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall oder Patienten mit kürzlich aufgetretenem akutem Koronarsyndrom (ACS) wurden ausgeschlossen, da sie bereits für eine duale Thrombozytenaggregationshemmung in Frage kommen könnten.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39, 9 Monaten war ein dauerhafter Behandlungsabbruch bei Ticagrelor häufiger als bei Placebo: 34, 5% gegenüber 25, 4%.
Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit - eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod (CV), Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall - war in der Ticagrelor-Gruppe niedriger als in der Placebo-Gruppe, aber die TIMI-Hauptblutung war in der Ticagrelor-Gruppe höher, ebenso wie die intrakranielle Blutung. Tödliche Blutungen waren nicht signifikant unterschiedlich.
Das explorative Ergebnis eines irreversiblen Schadens (Tod aus irgendeinem Grund, MI, Schlaganfall, tödliche Blutung oder intrakranielle Blutung [ICH]) - ein Maß für den klinischen Nettonutzen - war in beiden Gruppen ähnlich.
Tabelle 1. THEMA: Hauptergebnisse
| Endpunkt | Ticagrelor (%) | Placebo (%) | Gefahrenquote (95% CI) | P Wert |
|---|---|---|---|---|
| Primärer Wirksamkeitsendpunkt (CV-Tod / MI / Schlaganfall) | 7.7 | 8.5 | 0, 90 (0, 81 - 0, 99) | .04 |
| TIMI starke Blutung | 2.2 | 1.0 | 2, 32 (1, 82 - 2, 94) | <0, 001 |
| ICH | 0, 7 | 0, 5 | 1, 71 (1, 18 - 2, 48) | .005 |
| Tödliche Blutung | 0, 2 | 0, 1 | 1, 90 (0, 87 - 4, 15) | .11 |
| Klinisches Nettoergebnis (Tod / MI / Schlaganfall / tödliche Blutung / ICH) | 10.1 | 10.8 | 0, 93 (0, 86 - 1, 02) | - - |
In einem begleitenden Leitartikel im NEJM stellt Eric Bates, MD, Universität von Michigan, Ann Arbor, fest, dass THEMIS eine lange Liste anderer Studien ergänzt, die Ticagrelor bei verschiedenen Patientenpopulationen untersucht haben.
Während Ticagrelor bei Patienten mit ACS Clopidogrel überlegen war, zeigten die Ergebnisse bei Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen oder Erkrankungen der peripheren Arterien sowie die Langzeitbehandlung von MI aufgrund des Blutungsrisikos keinen klinischen Nettonutzen.
In Bezug auf die aktuelle Studie kommt er zu dem Schluss: "Es kann möglich sein, einzelne Patienten mit einem erhöhten Risiko für thrombotische Ereignisse und einem verringerten Blutungsrisiko zu identifizieren, für die dieser Kompromiss von Vorteil ist. Aber für die meisten Patienten mit Typ-2-Diabetes und bei bekannten Koronarerkrankungen, die die THEMIS-Registrierungskriterien erfüllen, wird die Zugabe von Ticagrelor zu Aspirin nicht empfohlen."
Die THEMIS-PCI-Untergruppe umfasste 11.154 Patienten mit einer Vorgeschichte früherer PCI (58% der gesamten THEMIS-Studie). Das mediane Follow-up betrug 3, 3 Jahre.
In dieser Gruppe war das primäre Wirksamkeitsergebnis (CV-Tod / MI / Schlaganfall) in der Ticagrelor-Gruppe niedriger. Die TIMI-Hauptblutung war erhöht, aber tödliche Blutungen und ICH waren in beiden Gruppen ähnlich, und Ticagrelor war mit einem verbesserten klinischen Nettonutzen verbunden:
Tabelle 2. THEMIS-PCI-Ergebnisse
| Endpunkt | Ticagrelor (%) | Placebo (%) | Gefahrenquote (95% CI) | P Wert |
|---|---|---|---|---|
| Primärer Wirksamkeitsendpunkt (CV-Tod / MI / Schlaganfall) | 7.3 | 8.6 | 0, 85 (0, 74 - 0, 97) | .013 |
| TIMI starke Blutung | 2.0 | 1.1 | 2, 03 (1, 48 - 2, 76) | <.0001 |
| ICH | 0, 6 | 0, 6 | 1, 21 (0, 74 - 1, 97) | .45 |
| Tödliche Blutung | 0, 1 | 0, 1 | 1, 13 (0, 36 - 3, 50) | .83 |
| Klinisches Nettoergebnis (Tod / MI / Schlaganfall / tödliche Blutung / ICH) | 9.3 | 11.0 | 0, 85 (0, 75 - 0, 95) | .005 |
In einem Kommentar zur Lancet-Veröffentlichung der THEMIS-PCI-Untergruppe weisen Dr. Marco Valgimigli und Dr. Negar Manavifar vom Universitätsklinikum Bern in der Schweiz darauf hin, dass eine andere Definition des klinischen Nettonutzens mit dem primären Endpunkt der Wirksamkeit (kardiovaskulärer Tod; MI oder Schlaganfall (und der primäre Sicherheitsendpunkt, TIMI-Hauptblutung) zeigten keinen signifikanten Nutzen von Ticagrelor.
Sie stellen fest, dass ein zusätzlicher post-hoc-Endpunkt für den klinischen Nutzen, einschließlich eines Blutungswerts von 3 oder mehr, wie durch die Kriterien des BARC (Bleeding Academic Research Consortium) definiert, mit MI und Schlaganfall nicht bereitgestellt wurde, "aber von Interesse wäre Grundlage einer früheren vergleichenden Analyse, die einen unabhängigen Zusammenhang mit der Mortalität zeigt."
Die Redakteure kommen zu dem Schluss, dass Ärzte nun die Kombination von Ticagrelor und Aspirin als neue Behandlungsoption für Patienten mit stabiler Koronararterienerkrankung und PCI-Diabetes in Betracht ziehen müssten.
"Die optimale Patientenauswahl, der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und die Behandlungsdauer bleiben jedoch unklar. Ob zuvor validierte Blutungsrisikobewertungen mit oder ohne gleichzeitige Bewertung des ischämischen Risikos dazu beitragen, den Nutzen gegenüber den Risiken zu maximieren, erfordert weitere Untersuchungen."
THEMIS wurde von AstraZeneca finanziert. Bhatt berichtet, dass er während der Durchführung dieser Studie Forschungsstipendien von AstraZeneca erhalten hat. Steg berichtet über persönliche Gebühren und nichtfinanzielle Unterstützung von AstraZeneca während der Durchführung der Studie; Zuschüsse und persönliche Gebühren von Bayer / Janssen und Servier, Merck, Sanofi und Amarin; und persönliche Gebühren von Amgen, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Novartis, Regeneron, Lilly, AstraZeneca, Novo Nordisk und Idorsia außerhalb der eingereichten Arbeiten.
Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) 2019. Präsentiert am 1. September 2019.
THEME: N Engl J Med. Online veröffentlicht am 1. September 2019. Abstract, Editorial
THEMIS-PCI: Lancet. Online veröffentlicht am 1. September 2019. Zusammenfassung, Kommentar
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Colin Baigent, FRCP, Universität Oxford, Vereinigtes Königreich, war als designierter Diskussionsteilnehmer der THEMIS-Studie auf der ESC-Hotline-Sitzung nicht beeindruckt von der Konzentration auf die PCI-Untergruppe.
Er wies darauf hin, dass es keine signifikante Wechselwirkung mit der Behandlung für das primäre Wirksamkeitsergebnis in der PCI-Gruppe gab. "Warum also diese Gruppe auswählen, wenn das Medikament bei diesen Patienten wahrscheinlich nicht besser wirkt?" er hat gefragt.
Er sagte, es sei sehr schwierig, eine Gruppe zu finden, die wirklich sicher von dieser Behandlung profitieren könne, wenn Nutzen und Gefahren so genau aufeinander abgestimmt seien.
"Dieselben Faktoren sagen ein erhöhtes ischämisches Risiko und ein erhöhtes Blutungsrisiko voraus, so dass Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko und verringertem Blutungsrisiko sehr selten sind", kommentierte er.
