2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Die Ergebnisse der PARIS-Phase-3-Studie zeigen eine 50% ige Senkung des LDL-Spiegels (Low Density Lipoprotein Cholesterin) bei zweimal jährlicher subkutaner Injektion des neuen RNA-Wirkstoffs Inclisiran (The Medicines Company).
Die Ergebnisse der ersten von drei Phase-3-Studien, ORION-11, die auf dem jüngsten Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) 2019, dem Weltkongress für Kardiologie, vorgestellt wurden, zeigen eine 54% ige Reduktion des LDL gegenüber Placebo über einen Zeitraum von 18 Monaten Zeitraum ohne offensichtliche Anzeichen von Toxizität.
Die Topline-Ergebnisse von ORION-11 wurden einige Tage vor der Konferenz veröffentlicht. Die Medicines Company berichtete, dass die primären und sekundären Endpunkte erreicht worden waren, wobei die Wirksamkeit mit den Ergebnissen aus Phase 1- und 2-Studien übereinstimmte.
Zwei weitere Phase-3-Studien werden in Kürze veröffentlicht, und für das Jahresende ist eine Einreichung zur Genehmigung einer LDL-senkenden Indikation durch die US-amerikanische Food and Drug Administration geplant. Die Anmeldungen im Rest der Welt werden Anfang nächsten Jahres erfolgen. Eine kardiovaskuläre Outcome-Studie ist im Gange.
Inclisiran ist das erste einer neuen Klasse von Cholesterinsenkern, die als kleine störende RNA bekannt sind. Es ist ein doppelsträngiges RNA-Molekül, das einen natürlichen Prozess namens RNA-Interferenz nutzt, der die Fähigkeit besitzt, bestimmte Gene auszuschalten - in diesem Fall das Gen für PCSK9.
"Durch chemische Modifikation konnte Inclisiran selektiv von der Leber aufgenommen werden und die Synthese des PCSK9-Proteins, das die Clearance von LDL beeinträchtigt, spezifisch hemmen", sagte der leitende Forscher von ORION, Dr. Kausik Ray vom Imperial College London, Großbritannien ESC-Pressekonferenz zu den Ergebnissen der ORION-11-Studie.
"Inclisiran hat also das gleiche Ziel wie die bereits verfügbaren monoklonalen PCSK9-Antikörper, stellt jedoch einen anderen Ansatz für seine Hemmung dar und hat den Vorteil einer sehr langen Wirkdauer, was dazu führt, dass die Dosierung nur zweimal im Jahr erforderlich ist", kommentierte er.
Die ORION-11-Studie umfasste 1617 Patienten mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, deren LDL-Spiegel höher als 70 mg / dl (90%) waren oder bei denen ein hohes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit LDL-Spiegeln über 100 mg / dl (10%) bestand. Die Patienten nahmen bereits Statine in maximal tolerierten Dosen ein; 95% der Patienten nahmen hochdosierte Statine ein und 7% nahmen Ezetimib (mehrere Marken) ein.
Der LDL-Ausgangswert betrug 107 mg / dl bei den Patienten, die Inclisiran erhielten, und 104 mg / dl in der Placebogruppe.
Der primäre Endpunkt war die mittlere LDL-Reduktion am Tag 510 (18 Monate). Die Ergebnisse zeigten, dass die mittleren LDL-Spiegel in der Placebogruppe um 4% gestiegen waren, in der Inclisiran-Gruppe jedoch um 49%, was einem Unterschied zwischen den Gruppen von –54% entspricht.
"Da das Medikament lange mit einem seltenen Dosierungsplan wirkt, ist es wahrscheinlich wichtiger, die durchschnittliche LDL-Reduktion über den gesamten Behandlungszeitraum zu betrachten", sagte Ray. Der durchschnittliche LDL-Spiegel im Zeitraum von Tag 90 bis Tag 540 sei in der Inclisiran-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe um 50% gesunken, berichtete er.
"Wir haben über 18 Monate Behandlung dauerhafte, wirksame und beständige Wirkungen gezeigt", erklärte er.
Die Sicherheitsergebnisse sehen ab sofort auch gut aus, sagte er. "Bisher sind die Sicherheitsergebnisse in der Behandlungs- und Placebogruppe praktisch nicht zu unterscheiden", bemerkte Ray.
Die Reaktionen an der Injektionsstelle nahmen zu (4, 69% mit Inclisiran gegenüber 0, 5% mit Placebo). Bei 38 Patienten traten während der Einnahme von Inclisiran Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Diese wurden bei zwei Patienten als mild und bei 15 Patienten als moderat eingestuft. Alle Reaktionen waren vorübergehend.
Labortests haben keine Hinweise auf Leber-, Nieren-, Muskel- oder Thrombozyten-Toxizität gezeigt. Die Ergebnisse von Leberfunktionstests, Nierenfunktionstests, Kreatinkinase-Messungen und Thrombozytenzahlen waren zwischen der Behandlung und den Placebogruppen "praktisch nicht zu unterscheiden".
Die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, einschließlich des Todes aller Ursachen und neuer und sich verschlechternder Malignität, war in beiden Gruppen nahezu identisch. Wenn überhaupt, waren sie in der Behandlungsgruppe zahlenmäßig niedriger, berichtete Ray.
Der vorgegebene explorative kardiovaskuläre Endpunkt - Rate von Herztod / Herzstillstand / Myokardinfarkt (MI) / Schlaganfall - war in der Inclisiran-Gruppe numerisch niedriger (7, 8% gegenüber 10, 3%).
Die Endpunkte der Rate tödlicher oder nicht tödlicher MI (1, 2% gegenüber 2, 7%) und tödlichen und nicht tödlichen Schlaganfalls (0, 2% gegenüber 1, 0%) waren in der Inclisiran-Gruppe ebenfalls niedriger.
"Diese Ergebnisse zu kardiovaskulären Endpunkten sind ein guter Anfang - kardiovaskuläre Ereignisse gehen in die richtige Richtung, aber wir brauchen natürlich eine größere Anzahl, um dies sicher zu wissen, und wir führen eine Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen durch, um dies weiter zu untersuchen", sagte Ray.
"Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ORION-11 alle primären und sekundären Endpunkte mit einer starken und anhaltenden Senkung des LDL erreicht hat. Die Sicherheitsdaten sind Placebo sehr ähnlich, mit einem geringen Überschuss an Reaktionen an der Injektionsstelle, von denen keine persistent war", schloss er.
"Dieses Medikament öffnet das Feld wirklich erheblich", kommentierte Ray. "Die Möglichkeit von zwei Injektionen pro Jahr mit einem hervorragenden Sicherheitsprofil bei einer Population von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit hohem Risiko führt zu einer zusätzlichen Reduzierung des LDL, die so viele Patienten benötigen, überwindet aber auch das Problem der Einhaltung und das Problem, dass Patienten die Einnahme vergessen ihre Statinpillen jeden Tag oder benötigen alle 2 Wochen eine Injektion, wie dies bei den PCSK9-Inhibitor-Antikörpern der Fall ist. Sie geben den Patienten die Wahl."
Ray wies darauf hin, dass die Reduktion von LDL mit Inclisiran ähnlich der ist, die mit hochdosierten Statinen oder den monoklonalen Antikörpern des PCSK9-Inhibitors erreicht wird.
"Es spielt keine Rolle, wie Sie den LDL senken", fügte er hinzu, "ob es sich um eine täglich eingenommene hochintensive Statin oder eine PCSK9-MAb-Injektion alle 2 Wochen handelt, und jetzt um dieses RNA-Molekül. Sie alle können 50% ergeben Senkung des LDL. Die Verantwortung für die Einnahme regelmäßiger Medikamente zur Behandlung chronischer Krankheiten während des gesamten Lebens ist jedoch schwierig, sodass die durchschnittliche Senkung des LDL nicht so hoch ist, wie Sie denken, wenn die Einhaltung abnimmt, und dies über einen Zeithorizont von 50 Jahren wird einen großen Unterschied machen."
Francois Schiele, MD, Universitätsklinikum Besancon, Frankreich, der an keinen Studien zu Inclisiran beteiligt ist, kommentierte die Ergebnisse für die Presse und sagte, die Ergebnisse seien bisher beeindruckend, aber es seien mehr Sicherheitsdaten erforderlich.
"Wir müssen die Sicherheit sehr genau betrachten, da dies ein lang wirkender Agent ist", sagte Schiele. "Wenn es ein Problem gibt, können wir die Aktivität des Arzneimittels nicht für mehrere Monate stoppen, daher müssen wir uns über Nebenwirkungen besonders sicher sein. Achtzehn Monate reichen nicht aus."
Er stimmte jedoch zu, dass eine konsequentere und aggressivere Behandlung mit einer LDL-senkenden Therapie erforderlich ist, insbesondere angesichts der Tatsache, dass neue Richtlinien noch niedrigere LDL-Ziele empfehlen. "Diese neuen Ziele werden sehr schwer zu erreichen sein", sagte er.
Schiele merkte an, dass eine zweimal jährliche Injektion für einige Patientengruppen besonders attraktiv wäre, beispielsweise für junge Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie. "Es kann schwierig sein, sie davon zu überzeugen, dass sie jeden Tag Statine und Injektionen zweimal im Monat für immer einnehmen müssen. Aber eine Injektion nur zweimal im Jahr wäre viel einfacher", sagte er.
Ray berichtete, dass ORION-11 eine von drei Phase-3-Studien ist, die in diesem Jahr mit insgesamt 3600 Patienten gemeldet werden.
"Wir haben auch 3-Jahres-Daten aus der offenen Verlängerung früherer Studien, und diese Sicherheitsdaten sehen absolut identisch mit denen aus, die wir in ORION-11 sehen. Der Behandlungseffekt auf LDL bleibt erhalten und scheint sicher zu sein Das bisherige Sicherheitsprofil scheint ausgezeichnet zu sein ", sagte Ray.
Patienten aus den Phase-3-Studien werden in offenen Verlängerungen beobachtet, fügte er hinzu.
Die Registrierung für die ORION-4-Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen hat begonnen, an der 15.000 Patienten in Nordamerika und im Vereinigten Königreich teilnehmen werden. Ergebnisse werden für 2024 erwartet.
Ray hofft, eine Primärpräventionsstudie mit Inclisiran durchführen zu können, das einmal jährlich verabreicht wird. "Bei Patienten mit geringerem Risiko brauchen wir möglicherweise nicht so viel LDL-Reduktion, und deshalb denken wir darüber nach, einen Dosierungsplan einmal im Jahr einzuhalten, aber die 300-mg-Dosis beizubehalten", sagte er.
Auf die Kosten des Arzneimittels angesprochen, deutete Mark Timney, CEO von The Medicines Company, an, dass Inclisiran möglicherweise günstiger ist als die PCSK9-Inhibitoren.
"Wir haben noch nichts über den Preis gesagt und werden es erst kurz vor dem Start tun, aber wir konzentrieren uns auf die Erschwinglichkeit der Patienten", erklärte er. "Wir arbeiten mit den Zahlern zusammen, um die Population zu identifizieren, die ursprünglich für dieses Medikament geeignet war - das sind die Hochrisikopatienten. Und dann werden wir rückwärts arbeiten, um die Kosten zu berechnen und herauszufinden, wie wir die Patienten dazu bringen können, sich das zu leisten. Meiner Ansicht nach Es macht keinen Sinn, eine solche Innovation voranzutreiben, wenn Patienten keinen Zugang dazu erhalten.
"Langfristig gibt es Möglichkeiten, über die Verwendung dieser Art von Medikamenten in einem Rahmen für die Gesundheit der Bevölkerung nachzudenken, und dann würde es größere Bevölkerungsgruppen geben, die Zugang zu diesem Produkt haben könnten, aber es müsste erschwinglich sein", fügte Timney hinzu.
Die ORION-11-Studie wurde von The Medicines Company finanziert. Ray hat Beratungsgebühren und Royalities von mehreren Unternehmen erhalten und hält Anteile an diesen, darunter The Medicines Company.
Kongress 2019 der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC), Weltkongress für Kardiologie: Präsentiert am 2. September 2019.
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